Leczenie preparatem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym tego produktu leczniczego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie leku należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów wspomaganej monitorowaniem stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę schematu leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus można podawać dożylnie lub doustnie. W większości przypadków leczenie rozpoczyna się drogą doustną, a w razie konieczności przez podanie zawartości kaps. rozpuszczonej w wodzie przez sondę. W początkowym okresie pooperacyjnym lek zazwyczaj podaje się w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkę produktu dobiera się w zależności od schematu leczenia immunosupresyjnego. Supresja reakcji odrzucenia przeszczepu wymaga stałego leczenia immunosupresyjnego, a zatem nie można określić długości okresu leczenia doustnego. Zalecane dawkowanie po przeszczepie wątroby. Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dorosłych pacjentów. Doustne leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,2 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć około 12 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta uniemożliwia dawkowanie doustne, leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym 24-godz. wlewie dożylnym. Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dzieci. Leczenie doustne rozpoczyna się od dawki 0,3 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta uniemożliwia dawkowanie doustne, leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym 24-godz. wlewie dożylnym. Modyfikacja dawkowania w okresie potransplantacyjnym u dorosłych i dzieci. W okresie potransplantacyjnym zwykle stosuje się mniejsze dawki takrolimusu. Niekiedy można odstawić skojarzone leczenie immunosupresyjne i kontynuować monoterapię takrolimusem. Poprawa stanu pacjenta po transplantacji może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu i powodować konieczność modyfikacji dawkowania. Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci. W leczeniu reakcji odrzucenia stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniającą kortykosteroidoterapię oraz krótkie cykle dawkowania przeciwciał monoklonalnych i poliklonalnych. W razie objawów toksyczności (np. nasilenie działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Aby zamienić inny lek na preparat, leczenie takrolimusem powinno być rozpoczęte od dawki doustnej zalecanej w początkowej immunosupresji. Informacje dotyczące zamiany leczenia z cyklosporyną na produkt, przedstawiono poniżej w punkcie „Modyfikacja dawkowania w określonych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie po przeszczepieniu nerki. Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dorosłych pacjentów. Leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę podawanej doustnie w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta uniemożliwia dawkowanie doustne, leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,05-0,1 mg/kg mc./dobę w ciągłym 24-godz. wlewie dożylnym. Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dzieci. Leczenie doustne rozpoczyna się od dawki 0,3 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta uniemożliwia dawkowanie doustne, leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,075-0,1 mg/kg mc./dobę w ciągłym 24-godz. wlewie dożylnym. Modyfikacja dawkowania w okresie potransplantacyjnym u dorosłych i dzieci. W okresie potransplantacyjnym zwykle stosuje się mniejsze dawki takrolimusu. Niekiedy można odstawić skojarzone leczenie immunosupresyjne i kontynuować stosowanie takrolimusu w terapii dwulekowej. Poprawa stanu pacjenta po transplantacji może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu i powodować konieczność dodatkowej modyfikacji dawkowania. Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci. W leczeniu reakcji odrzucenia stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniającą kortykosteroidoterapię oraz krótkie cykle dawkowania przeciwciał monoklonalnych i poliklonalnych. W razie objawów toksyczności (np. nasilenie działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Aby zamienić inny lek na preparat, leczenie takrolimusem powinno być rozpoczęte od dawki doustnej zalecanej w początkowej immunosupresji. Informacje dotyczące zamiany leczenia cyklosporyną na produkt przedstawiono poniżej w punkcie „Modyfikacja dawkowania w określonych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie po przeszczepieniu serca. Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dorosłych pacjentów. Takrolimus można stosować po indukcji przeciwciałami (umożliwia to późniejsze rozpoczęcie stosowania takrolimusu) lub bez indukcji przeciwciałami, jeśli stan kliniczny pacjenta jest stabilny. Po indukcji przeciwciałami doustną terapię takrolimusem rozpoczyna się od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dawkowanie rozpoczyna się w ciągu 5 dni od zakończenia transplantacji lub po uzyskaniu stabilnego stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta uniemożliwia dawkowanie doustne, podawanie takrolimusu należy rozpocząć od dawki 0,01-0,02 mg/kg mc./dobę w ciągłym 24-godz. wlewie dożylnym. Opublikowano alternatywny schemat, w którym doustne leczenie takrolimusem rozpoczynano przed upływem 12 h od transplantacji, wyłącznie u pacjentów bez zaburzeń narządowych (np. zaburzenia czynności nerek). Takrolimus stosowano doustnie w dawce początkowej 2-4 mg/dobę w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami. Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dzieci. Takrolimus stosowano po przeszczepieniu serca u dzieci - z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami. W schemacie bez indukcji przeciwciałami jeśli rozpoczyna się od terapii dożylnej takrolimusem zalecane dawki początkowe wynoszą 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym 24-godz. wlewie do osiągnięcia stężenia takrolimusu we krwi 15-25 ng/ml. Konwersję na leczenie doustne należy przeprowadzić jak najszybciej, gdy tylko pozwala na to stan kliniczny pacjenta. 1-sza dawka doustnej terapii powinna wynosić 0,3 mg/kg mc./dobę, rozpoczynając 8-12 h po odstawieniu leczenia dożylnego. Po indukcji przeciwciałami doustną terapię takrolimusem rozpoczyna się od dawki 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Modyfikacja dawkowania w okresie potransplantacyjnym u dorosłych i dzieci. W okresie potransplantacyjnym zwykle stosuje się mniejsze dawki takrolimusu. Poprawa stanu pacjenta po transplantacji może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu i powodować konieczność dodatkowej modyfikacji dawkowania. Leczenie reakcji odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci. W leczeniu reakcji odrzucenia stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniającą kortykosteroidoterapię oraz krótkie cykle dawkowania przeciwciał mono-/poliklonalnych. U dorosłych pacjentów po zamianie innego leku na takrolimus leczenie rozpoczyna się od dawki doustnej 0,15 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci po zamianie innego leku na takrolimus leczenie rozpoczyna się od dawki doustnej 0,2 do 0,3 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zamiany leczenia z cyklosporyny na preparat przedstawiono poniżej w punkcie „Modyfikacja dawkowania w określonych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie w reakcji odrzucenia innych przeszczepów alogenicznych. Zalecenia dotyczące dawkowania w reakcji odrzucenia przeszczepu płuca, trzustki i jelita opracowano na podstawie ograniczonych danych pochodzących z prospektywnych badań klinicznych. Po przeszczepieniu płuca takrolimus stosowano w doustnej dawce początkowej 0,1 do 0,15 mg/kg mc./dobę, po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowywanie dawki w szczególnych grupach pacjentów. Może być konieczne zredukowanie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w związku z utrzymaniem min. zalecanych stężeń terapeutycznych leku we krwi. Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie ClCr oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Aby uzyskać zbliżone stężenia leku we krwi u dzieci z reguły stosuje się dawki 1,5-2-krotnie wyższe niż dawki zalecane dla dorosłych. Obecnie brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas zamiany schematu leczenia cyklosporyną na leczenie z takrolimusem. Przed rozpoczęciem terapii takrolimusem należy uwzględnić stężenie cyklosporyny we krwi i stan kliniczny pacjenta. W przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny należy odroczyć leczenie. W praktyce podawanie takrolimusu rozpoczyna się po upływie 12-24 h od odstawienia cyklosporyny. Monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi powinno być kontynuowane, ponieważ klirens cyklosporyny po konwersji leczenia może ulec zmianie. Zalecenia dotyczące docelowych najniższych skutecznych stężeń w pełnej krwi. Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucenia i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, np. półautomatyczna metoda immunoenzymatyczna z użyciem mikrocząsteczek (MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. W okresie potransplantacyjnym należy kontrolować najniższe skuteczne stężenie takrolimusu we krwi. W przypadku dawkowania doustnego krew do badania najniższego skutecznego stężenia pobiera się po 12 h od podania dawki, tuż przed podaniem kolejnej dawki leku. Częstość monitorowania leku we krwi dobiera się w zależności od sytuacji klinicznej. Ponieważ preparat cechuje niewielki klirens, zmiana stężenia leku we krwi może nastąpić po kilku dniach od modyfikacji dawki. Najmniejsze skuteczne stężenie terapeutyczne należy kontrolować ok. 2x/tyg. we wczesnym okresie potransplantacyjnym i okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi należy również kontrolować po zmianie dawkowania, zmianie schematu leczenia immunosupresyjnego lub po dołączeniu leków, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Z danych z badań klinicznych wynika, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml-20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5 ng/ml-15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.

Zaleca się podawanie doustnej dawki dobowej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kaps. należy połykać bezpośrednio po wyjęciu z blistra. Należy przestrzec pacjentów przed połykaniem substancji pochłaniającej wilgoć. Kaps. należy popijać płynem (najlepiej wodą). Aby zapewnić maks. wchłanianie leku, należy zażywać kaps. na czczo lub na co najmniej 1 h przed lub 2-3 h po posiłku.

Nadwrażliwość na takrolimus lub inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

W początkowym okresie potransplantacyjnym należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężenia elektrolitów (szczególnie potasu), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz oznaczenia stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. W czasie przyjmowania produktu należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących zarówno do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi jak i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu, a także zachować ostrożność podając takrolimus pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę. W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór serca lub przegrody, opisywane jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały przede wszystkim u dzieci z o wiele większymi stężeniami takrolimusu we krwi niż zalecane stężenia maks. Do innych czynników, które zwiększały ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego, pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i pacjenci poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 m-cach, a następnie po 9-12 m-cach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale w chwili obecnej brak jest wyraźnych dowodów na to, że powoduje on częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego wydłużenia odstępu QT. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV). Po zamianie leczenia na takrolimus nie należy stosować skojarzonej terapii antylimfocytarnej. U bardzo małych dzieci (w wieku <2 lat) bez zakażenia wirusem EBV (ujemny wynik badania kapsydu wirusa EBV VCA) opisywano zwiększone ryzyko chorób limfoproliferacyjnych. Zatem w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem stosowania takrolimusu należy wykonać diagnostykę serologiczną EBV VCA. W trakcie leczenia zaleca się ścisłą kontrolę wyników badania PCR w kierunku zakażenia EBV. Dodatni wynik badania EBV PCR może utrzymywać się przez kilka lub kilkanaście m-cy, jednak sam w sobie nie przesądza o rozpoznaniu chłoniaka ani choroby limfoproliferacyjnej. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i utrzymanie kontroli napadów oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Zalicza się do nich również zakażenie wirusem BK i związaną z nim nefropatię oraz zakażenie wirusem JC i związaną z nim postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang.PML). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmiertelnych, dlatego w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (ang. PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć narażenie na działanie promieni słonecznych i UV przez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Nie jest znane ryzyko wystąpienia raka wtórnego. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli produkt jest stosowany w połączeniu z alkoholem.

Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany w wątrobie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub preparatów ziołowych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Dlatego, zaleca się monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które mogą zmienić jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A i odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Obserwacje kliniczne wykazały, że wymienione poniżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybicznymi: ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem i worykonazolem, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z lekami, takimi jak: klotrimazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, danazol, etynyloestradiol, omeprazol i nefazodon. W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Istnieją doniesienia, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum). Stosowanie tych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Obserwowano istotne klinicznie interakcje z fenobarbitalem. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. T0,5 cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i/lub addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać T0,5 pentobarbitalu i fenazonu. Takrolimus podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych leków. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem. Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniej hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amyloryd, triamteren lub spironolakton). Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy rozważyć możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi o dużym powinowactwie do białek osocza (np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe).

Dane uzyskane w badaniach prowadzonych u kobiet wykazały, że takrolimus może przenikać przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania zdarzeń niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym. Jednak, przypadki samoistnego poronienia zostały zgłoszone. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W związku z koniecznością podjęcia leczenia można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, zaleca się monitorowanie stanu noworodka na obecność działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37. tyg.), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek. Takrolimus wywiera szkodliwy wpływ na płodność u samców szczurów. Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt nie powinny karmić piersią. Takrolimus ma wpływ na płodność samców szczurów.

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu leków. Wiele z niepożądanych działań leku wymienionych poniżej jest odwracalnych i/lub ustępuje po zmniejszeniu dawki. Wydaje się, że podawanie doustne związane jest z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu do stosowania dożylnego. Zaburzenia serca: (często) choroba niedokrwienna serca, tachykardia; (niezbyt często) zaburzenia rytmu serca pochodzenia komorowego i zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, zaburzenia rytmu serca pochodzenia nadkomorowego, przerost komór, nieprawidłowy wynik badania EKG, kołatanie serca, nieprawidłowa częstość akcji serca i tętno; (rzadko) wysięk osierdziowy; (bardzo rzadko) nieprawidłowy echokardiogram. Zaburzenia krwi i układu chłonnego; (często) niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza; (niezbyt często) koagulopatie, nieprawidłowe parametry krwawienia i krzepnięcia krwi, neutropenia, pancytopenia; (rzadko) plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia; (nieznana) aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, drżenie mięśniowe; (często) drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego; (niezbyt często) śpiączka, udar krwotoczny OUN i udar naczyniowo- mózgowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja; (rzadko) wzmożone napięcie; (bardzo rzadko) nużliwość mięśni. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu; (niezbyt często) zaćma; (rzadko) ślepota. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) niedosłuch; (rzadko) nerwowo-czuciowa głuchota; (bardzo rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, śródmiąższowe schorzenia płuc, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma; (rzadko) zespół ostrego wyczerpania oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce; (niezbyt często) ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zwiększona aktywność amylazy we krwi, porażenna niedrożność jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka; (rzadko) niedrożność przepuszczająca przewodu pokarmowego (subileus), torbiel rzekoma trzustki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenie czynności nerek; (często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej; (niezbyt często) zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz; (bardzo rzadko) nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie się; (niezbyt często) zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella); (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn; (niezbyt często) zaburzenia stawów. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) hirsutyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia; (często) anoreksja, kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia; (niezbyt często) odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym preparatem, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu. Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): u pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie; (często) zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych; (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) choroby przebiegające z gorączką, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, stany osłabienia, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie mc.; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zdenerwowanie, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie mc.; (rzadko) pragnienie, upadek, owrzodzenie, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, owrzodzenia; (bardzo rzadko) zwiększenie tkanki tłuszczowej. Zaburzenia układu immunologicznego: u pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i nieprawidłowa czynność wątroby, zastój żółci (cholestaza) i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych; (rzadko) choroba żylno-okluzyjna wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) objawy lęku, stany splątania i dezorientacja, depresja, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju i zaburzenia, koszmary senne, omamy, zaburzenia umysłowe; (niezbyt często) zaburzenia psychotyczne.

Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i podwyższony poziom kreatyniny w surowicy oraz aktywności AIAT. Brak swoistego antidotum dla leku. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i/lub podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli zostaną przeprowadzone w krótkim czasie po przyjęciu produktu.

Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKPB12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację związku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. Takrolimus jest silnym środkiem o działaniu immunosupresyjnym, a jego aktywność udowodniono w doświadczeniach przeprowadzonych w warunkach in vitro i in vivo. Takrolimus hamuje zwłaszcza tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są przede wszystkim odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny -2, -3 oraz g-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

1 kaps. twarda produktu zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu.