Leczenie tofersenem powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu ALS. Produkt powinien być podawany przez personel medyczny mający doświadczenie w wykonywaniu nakłuć lędźwiowych lub pod jego kierownictwem. Dawkowanie. Zalecana dawka wynosi 100 mg tofersenu na podanie. Leczenie tofersenem należy rozpocząć od 3 dawek nasycających podawanych w odstępach 14-dniowych. Następnie należy podawać dawkę podtrzymującą raz na 28 dni. Pominięcie lub opóźnienie dawki. W razie opóźnienia lub pominięcia drugiej dawki nasycającej, tofersen należy podać możliwie jak najszybciej, a trzecią dawkę nasycającą należy podać 14 dni później. W razie opóźnienia lub pominięcia 3. dawki nasycającej, tofersen należy podać możliwie jak najszybciej, a 1. dawkę podtrzymującą należy podać 28 dni później. W razie opóźnienia lub pominięcia dawki podtrzymującej, tofersen należy podać możliwie jak najszybciej. Kolejne dawki podtrzymujące należy podawać co 28 dni, licząc od ostatniej podanej dawki. Czas trwania leczenia. Należy regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia i rozważać ją indywidualnie, w zależności od obrazu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Osoby w podeszłym wieku. Doświadczenie dotyczące stosowania tofersenu u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. Na podstawie dostępnych danych klinicznych oczekuje się jednak, że skuteczność stosowania i bezpieczeństwo tofersenu będą podobne, jak w innych badanych grupach wiekowych. Nie ma dowodów na konieczność uwzględniania podczas podawania tofersenu specjalnego dawkowania w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek. Tofersenu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Tofersenu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt jest przeznaczony do stosowania dooponowego przez nakłucie lędźwiowe. Zaleca się zapewnienie dostępu dooponowego przed zdjęciem plastikowej nasadki z fiol. i pobraniem dawki tofersenu. Bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego należy zdjąć plastikową nasadkę z fiol. a do strzykawki przymocować igłę do znieczulenia innego niż podpajęczynówkowe w celu pobrania tofersenu z fiolki. Igłę strzykawki wprowadza się do fiolki przez środek kapsla, aby pobrać wymaganą dawkę 15 ml (co odpowiada 100 mg). Produktu nie wolno rozcieńczać. Nie są wymagane filtry zewnętrzne, w tym filtry antybakteryjne ani filtry cząstek stałych. Przed podaniem tofersenu zaleca się pobranie ok. 10 ml płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) z użyciem igły do nakłucia lędźwiowego. Tofersen podaje się w postaci bolusa dooponowego przy użyciu igły do nakłucia lędźwiowego w czasie 1-3 minut. Instrukcja przygotowania do zabiegu: jeśli stan kliniczny pacjenta na to wskazuje, można rozważyć zastosowanie sedacji. Jeśli stan kliniczny pacjenta na to wskazuje, można rozważyć dooponowe podawanie tofersenu pod kontrolą obrazowania. Przed zdjęciem nasadki fiol. z aluminiowego kapsla należy potwierdzić, że pacjent jest gotowy do zabiegu. Nieotwartą fiol. można ponownie włożyć do lodówki. Pacjentów należy ocenić przed i po nakłuciu lędźwiowym pod kątem obecności potencjalnych stanów związanych z punkcją lędźwiową, aby uniknąć poważnych powikłań po zabiegu. Po wstrzyknięciu zaleca się standardową opiekę stosowaną po nakłuciu lędźwiowym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po zabiegu nakłucia lędźwiowego (np. ból głowy, ból pleców, zespół popunkcyjny, zakażenie). U pacjentów leczonych tofersenem zgłaszano ciężkie przypadki zapalenia rdzenia kręgowego i zapalenia korzeni nerwowych. W razie wystąpienia objawów odpowiadających tym działaniom niepożądanym należy przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć leczenie zgodnie ze standardami postępowania. U pacjentów leczonych tofersenem zgłaszano ciężkie przypadki podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i/lub tarczy zastoinowej. W razie wystąpienia objawów odpowiadających tym działaniom niepożądanym należy przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć leczenie zgodnie ze standardami postępowania. Po podskórnym lub dożylnym podaniu antysensownych oligonukleotydów obserwowano małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia, w tym ostrą ciężką małopłytkowość. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, przed podaniem tofersenu zaleca się wykonanie laboratoryjnych badań płytek krwi i krzepnięcia. Po podskórnym i dożylnym podaniu antysensownych oligonukleotydów obserwowano toksyczne działanie na nerki. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się badanie białka w moczu (najlepiej z użyciem pierwszej porannej próbki moczu). W razie utrzymującego się podwyższonego stężenia białka w moczu należy rozważyć przeprowadzenie dalszych badań. Produkt leczniczy zawiera 52 mg sodu/15 ml, co odpowiada 3% zalecanego przez WHO maks. dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu w każdej dawce 15 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Tofersen wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których po zastosowaniu tofersenu wystąpią zaburzenia widzenia, należy ostrzec, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oceniono jednoczesnego podawania innych dooponowych produktów leczniczych z tofersenem i nie jest znane bezpieczeństwo stosowania tych połączeń. Tofersen nie jest induktorem ani inhibitorem metabolizmu oksydacyjnego, w którym pośredniczy CYP450; dlatego nie powinien zakłócać działania innych produktów leczniczych, które wchodzą w interakcje z tymi szlakami metabolicznymi.

Brak danych dotyczących stosowania tofersenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach, u których tofersen nie jest farmakologicznie czynny, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania tofersenu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Brak danych dotyczących stosowania tofersenu podczas karmienia piersią u ludzi. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych dotyczących zwierząt wykazano przenikanie tofersenu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie tofersenu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność u ludzi. W badaniach toksyczności u zwierząt tofersen wydawał się nie mieć szkodliwego wpływu na płodność samców i samic.

Ciężkie działania niepożądane u pacjentów leczonych tofersenem obejmowały zapalenie rdzenia kręgowego (2,7%), podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe i (lub) tarczę zastoinową (2,7%), zapalenie korzeni nerwowych (1,4%) i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (1,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych tofersenem były ból (66%), ból stawów (34%), zmęczenie (28,6%), zwiększenie liczby białych krwinek w PMR (26,5%), zwiększenie stężenia białka w PMR (26,5%), ból mięśni (19%) i gorączka (18,4%). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zwiększenie liczby białych krwinek w PMR - zwiększenie liczby białych krwinek w PMR obejmuje terminy preferowane, takie jak zwiększenie liczby białych krwinek w PMR i pleocytoza, zwiększenie stężenia białka w PMR; (często) tarcza zastoinowa - tarcza zastoinowa obejmuje terminy preferowane, takie jak tarcza zastoinowa i podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, neuralgia, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych - aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje terminy preferowane, takie jak chemiczne zapalenie opon mózgowych i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie korzeni nerwowych - zapalenie korzeni nerwowych obejmuje terminy preferowane, takie jak radikulopatia i radikulopatia lędźwiowa, zapalenie rdzenia kręgowego - zapalenie rdzenia kręgowego obejmuje terminy preferowane, takie jak zapalenie rdzenia kręgowego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego i neurosarkoidoza. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni; (często) sztywność mięśniowo-szkieletowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) ból - ból obejmuje terminy preferowane, takie jak ból, ból pleców i ból kończyn, zmęczenie, gorączka. Zaobserwowano działania niepożądane po podaniu tofersenu w zabiegu nakłucia lędźwiowego. Działania niepożądane często związane z nakłuciem lędźwiowym obejmują ból głowy, ból pleców, zespół popunkcyjny, zakażenie. Częstość występowania i nasilenie tych zdarzeń były zgodne z przewidywanymi zdarzeniami związanymi z nakłuciem lędźwiowym. W badaniach klinicznych 4 uczestników otrzymujących tofersen w dawce 100 mg zgłosiło ciężkie działania niepożądane w postaci zapalenia rdzenia kręgowego (2,7%). Liczba dawek tofersenu otrzymanych przed wystąpieniem zapalenia rdzenia kręgowego wahała się 5-15 dawek. U 2 uczestników wystąpiły objawy, a 2 inni pozostali bezobjawowi. U wszystkich 4 uczestników stwierdzono nieprawidłowe wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) związane ze zdarzeniem. 2 uczestników przerwało leczenie i zdarzenie ustąpiło. U pozostałych 2 uczestników zdarzenie to nie doprowadziło do przerwania leczenia. 2 uczestników otrzymujących tofersen w dawce 100 mg zgłosiło ciężkie działania niepożądane w postaci zapalenia korzeni nerwowych (1,4%). Liczba dawek tofersenu otrzymanych przed wystąpieniem zapalenia korzeni nerwowych wahała się 1-24 dawek. W obu przypadkach wystąpiły objawy. U jednego uczestnika wyniki badania MRI były nieprawidłowe w związku ze zdarzeniem, a u drugiego wynik badania MRI był prawidłowy. Żaden z uczestników nie przerwał leczenia i działania ustąpiły, z następstwami u 1 uczestnika i bez następstw u 2. Czterech uczestników otrzymujących tofersen w dawce 100 mg zgłosiło ciężkie działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym i/lub tarczą zastoinową (2,7%). Liczba dawek tofersenu otrzymanych przed wystąpieniem podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i/lub tarczy zastoinowej wahała się 7-18 dawek. We wszystkich 4 przypadkach podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i/lub tarczy zastoinowej wystąpiły objawy. 4 uczestników miało wykonane badanie MRI, które nie wykazało żadnych wyników związanych ze zdarzeniem. Jedno działanie ostatecznie doprowadziło do trwałego odstawienia tofersenu, a drugie do przerwania leczenia tofersenem. Wszystkie działania można było opanować, stosując standardowe postępowanie medyczne. 2 uczestników otrzymujących tofersen w dawce 100 mg zgłosiło ciężkie działania niepożądane w postaci aseptycznego lub chemicznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (1,4%). Liczba dawek tofersenu otrzymanych przed wystąpieniem aseptycznego lub chemicznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wahała się 5-7 dawek. W obu przypadkach aseptycznego lub chemicznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wystąpiły objawy. U 1 uczestnika wykonano badanie MRI, które nie wykazało żadnych zmian związanych ze zdarzeniem. 1 uczestnik przerwał leczenie tofersenem, a 2. nie przerwał leczenia.

W badaniach klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania tofersenu. W razie przedawkowania należy zapewnić pomoc medyczną obejmującą konsultację z fachowym personelem medycznym i ścisłą obserwację stanu klinicznego pacjenta.

SOD1-ALS jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco, występującym u ok. 2% populacji z ALS. Mutacje w genie SOD1 prowadzą do nagromadzenia toksycznej formy białka SOD1. Zidentyfikowano ponad 200 unikalnych mutacji genu SOD1 związanych z ALS, w przypadku których mediana czasu trwania choroby wynosi ok. 2,3 lata. Ludzki gen SOD1 koduje kluczowy enzym dimeryczny - dysmutazę ponadtlenkową miedzi/cynku (Cu/ZnSOD lub SOD1), katalizującą przekształcenie nadtlenku (O2-) w tlen (O2) i nadtlenek wodoru (H2O2). U pacjentów z SOD1-ALS mutacje w genie SOD1 prowadzą do akumulacji toksycznej postaci białka SOD1, w wyniku czego następuje uszkodzenie aksonów i neurodegeneracja. Tofersen jest antysensownym oligonukleotydem (ASO), który jest komplementarny do części nieulegającego translacji regionu 3˘ (3˘UTR) mRNA ludzkiego genu SOD1 i wiąże się z mRNA przez parowanie zasad zgodnie z modelem Watsona-Cricka (hybrydyzacja). Hybrydyzacja tofersenu z pokrewnym mRNA skutkuje degradacją mRNA genu SOD1 za pośrednictwem rybonukleazy-H (RNase-H), co zmniejsza ilość syntezowanego białka SOD1.

1 fiol. o pojemności 15 ml zawiera 100 mg tofersenu.