Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia). Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu; co 4 tyg., do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia). Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu; co 3 tyg., co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi. Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu, prednizon w dawce 60 mg/m2 pc., dożylnie lub doustnie w dniach 1-4., co 4 tyg., co najmniej 3 razy. Zaburzenia czynności wątroby. Na podstawie danych farmakokinetycznych, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczna zmiana dawkowania leku u pacjentów z ClCr >10 ml/minutę. Doświadczenie dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność bendamustyny chlorowodorku u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane nie wystarczają do wydania zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Lek należy podawać we wlewie dożylnym przez 30-60 minut. Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków do chemioterapii nowotworów. Osłabienie czynności szpiku wiąże się ze zwiększoną toksycznością hematologiczną powodowaną przez chemioterapię. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeżeli liczba leukocytów i/lub płytek krwi zmniejszyła się odpowiednio <3000/µl lub <75000/µl. Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i/lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio <3000/µl lub <75000/µl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się >4000/µl, a liczba płytek krwi >100000/µl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi (Nadir) obserwuje się po 14-20 dniach, regeneracja następuje po 3-5 tyg. Zaleca się dokładne kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku. W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności 3. stopnia wg CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia wg CTC, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania u pacjenta, indywidualnie obliczoną, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. i 2. dniu odpowiedniego cyklu leczenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie zaburzenia czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów <3000/µl lub liczby płytek krwi <75000/µl). Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.

U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może dojść do zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego leczeniem należy przynajmniej raz w tyg. kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, neutrofili i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4000 µl lub >100000/µl. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (ang. PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (ang. VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (ang. CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie bendamustyny chlorowodorkiem może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/µl) oraz zmniejszenie (<200/µl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 m-cy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy bendamustyny chlorowodorek jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i/lub zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu bendamustyny chlorowodorkiem, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (< 200/µl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu (PJP). Dlatego podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania bendamustyny chlorowodorku. Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzewania PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do momentu upewnienia się, że PML nie występuje. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B). Po wdrożeniu leczenia bendamustyny chlorowodorkiem u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, należy przez cały okres leczenia oraz kilka m-cy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B. Zgłoszono wystąpienie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) oraz rekcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS), niekiedy kończącej się zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których bendamustyny chlorowodorek podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których bendamustyny chlorowodorek podawany był w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli wystąpią reakcje skórne, mogą rozwijać i nasilać się w trakcie leczenia. Jeśli reakcje skórne będą się nasilać, leczenie produktem leczniczym należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem bendamustyny chlorowodorku leczenie należy przerwać. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę. U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry. W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się <3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy uważnie monitorować. Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. TLS). Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 h od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i, bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego, ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i zgon pacjenta. Środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie oraz wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka. Reakcje anafilaktyczne w trakcie wlewu bendamustyny chlorowodorku obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku. U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne III stopnia lub cięższe, zazwyczaj leczenie nie było kontynuowane. Bendamustyny chlorowodorek jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 m-cy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności. Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści. Bendamustyna wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia bendamustyną odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność. Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu i/lub równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do zgonu. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zaburzona w związku z chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania bendamustyny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych, bendamustyny chlorowodorek powodował obumieranie zarodków i płodów oraz wykazywał działanie teratogenne i genotoksyczne. Bendamustyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie bendamustyną jest bezwzględnie konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna zostać poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod uważną opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka, dlatego bendamustyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Podczas leczenia bendamustyną należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed jak i w trakcie leczenia bendamustyną. Mężczyźni leczeni bendamustyną powinni unikać aktywności rozrodczej w trakcie leczenia oraz przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy nieodwracalnej bezpłodności.

Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje uczuleniowe), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia NOK, w tym zakażenia oportunistyczne (na przykład wirusem półpaśca, wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B); (niezbyt często) zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci; (rzadko) posocznica; (bardzo rzadko) pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół rozpadu guza; (niezbyt często) zespół mielodyspla- styczny, ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia NOK, trombocytopenia, limfopenia; (często) krwotok, niedokrwistość, neutropenia; (niezbyt często) pancytopenia; (rzadko) niewydolność szpiku kostnego; (bardzo rzadko) hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości NOK; (rzadko) reakcja anfilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) bezsenność, zawroty głowy; (rzadko) senność, bezgłos; (bardzo rzadko) zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia czynności serca takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca; (niezbyt często) wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca; (bardzo rzadko) tachykardia; (nieznana) migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; (rzadko) ostra niewydolność krążenia; (bardzo rzadko) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zaburzenia czynności płuc; (bardzo rzadko) włóknienie płuc; (nieznana) zapalenie płuc, krwotok do pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty; (często) biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej; (bardzo rzadko) krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nadmierne wypadanie włosów, zaburzenia skórne NOK, pokrzywka; (rzadko) rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość; (nieznana) zespół Stevens- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) niewydolność nerek, moczówka prosta nerkowa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) brak miesiączki; (bardzo rzadko) bezpłodność. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka; (często) ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt; (bardzo rzadko) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) niskie stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika; (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Odnotowano pojedyncze przypadki martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

Po podaniu bendamustyny w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz/3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m2 pc. Wystąpiły kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG, które zostały uznane za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym bendamustynę podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co 3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2 pc. Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Nie ma swoistego antidotum. Przeszczepy i transfuzje szpiku kostnego (płytki krwi, koncentrat erytrocytów) lub hematologiczne czynniki wzrostu można podać jako skuteczne środki zaradcze w celu kontroli hematologicznych działań niepożądanych. Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity w niewielkim stopniu podlegają dializie.

Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc). W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, bendamustyny chlorowodorek charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka.

1 fiol. zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnej).1 fiol. zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnej). 1 ml konc. zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnej), jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekonstytucji.