Produkt leczniczy powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w zabiegach rewaskularyzacji na naczyniach wieńcowych. Pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), w tym pacjenci poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Zalecane dawkowanie biwalirudyny u pacjentów przygotowywanych do PCI to 0,75 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), bezpośrednio po którym produkt podaje się we wlewie dożylnym z szybkością 1,75 mg/kg mc. na 1 h, przynajmniej przez cały czas trwania zabiegu. Wlew można kontynuować w dawce 1,75 mg/kg mc. na 1 h do 4 h po zakończeniu PCI, o ile jest to uzasadnione klinicznie, a u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) wlew w dawce 1,75 mg/kg mc. na 1 h należy kontynuować do 4 h po zakończeniu PCI. Infuzję można kontynuować w dawce zmniejszonej do 0,25 mg/kg mc. na 1 h przez kolejnych 4-12 h, o ile jest to uzasadnione klinicznie. Pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI). Zalecana dawka początkowa biwalirudyny dla pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ang. ACS) leczonych farmakologicznie to 0,1 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 0,25 mg/kg/h we wlewie dożylnym. Pacjenci, u których kontynuacja leczenia jest niezbędna, mogą mieć podawany produkt we wlewie dożylnym w dawce 0,25 mg/kg mc./h do 72 h. U pacjentów leczonych farmakologicznie przygotowywanych do PCI przed zabiegiem należy podać dodatkowo biwalirudynę w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 0,5 mg/kg mc., a następnie 1,75 mg/kg mc./h we wlewie dożylnym w czasie trwania zabiegu. Po wykonaniu PCI lek można podawać w zmniejszonej dawce do 0,25 mg/kg mc./h przez 4-12 h, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. U pacjentów przygotowywanych do zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang. CABG) bez krążenia pozaustrojowego, podawanie biwalirudyny we wlewie dożylnym powinno być kontynuowane do zabiegu. Przed zabiegiem należy podać produkt w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 0,5 mg/kg mc., a następnie kontynuować podawanie produktu we wlewie dożylnym w dawce 1,75 mg/kg mc/h przez okres trwania zabiegu. U pacjentów przygotowywanych do CABG z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, wlew dożylny biwalirudyny należy kontynuować do 1 h przed zabiegiem. Następnie wlew należy przerwać, a pacjentowi należy podać niefrakcjonowaną heparynę (ang. UFH). Aby zapewnić odpowiednie podawanie biwalirudyny, całkowicie rozpuszczony, odtworzony i rozcieńczony produkt należy przed podaniem dokładnie wymieszać. Samo podanie produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powinno być zdecydowane i szybkie w celu zapewnienia, że całe bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dotrze do pacjenta przed rozpoczęciem procedury. Linie do wlewów dożylnych należy wypełnić biwalirudyną w celu zapewnienia ciągłości wlewu po wykonaniu bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa). Podaż infuzyjną należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie, w celu zapewnienia rozpoczęcia podaży infuzyjnej produktu pacjentowi przed zabiegiem i jego nieprzerwanej kontynuacji przez cały okres zabiegu. Bezpieczeństwo i skuteczność podawania dawki biwalirudyny w bolusie bez kolejnej infuzji nie zostało określone i nie jest zalecane, nawet jeśli jest planowany krótki zabieg PCI. Wzrost czasu krzepnięcia po aktywacji (ang. ACT) może być stosowany jako wskaźnik potwierdzający, że pacjent otrzymał biwalirudynę. Wartości ACT po 5 minutach po podaniu biwalirudyny w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wynoszą średnio 365 ±100 sekund. Jeżeli wartość ACT po 5 minutach jest mniejsza niż 225 sekund, należy ponownie podać produkt w dawce 0,3 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jeżeli wartość ACT jest większa niż 225 sekund i wlew w dawce 1,75 mg/kg mc./h jest prawidłowo podawany, dalsze monitorowanie nie jest już konieczne. W przypadku gdy obserwuje się niewystarczający wzrost ACT należy rozważyć możliwość wystąpienia błędu dotyczącego podawania produktu, na przykład niewystarczające wymieszanie produktu leczniczego lub awarie sprzętu do podawania dożylnego. Koszulkę tętniczą można usunąć po upływie 2 h od zakończenia podawania wlewu biwalirudyny bez konieczności monitorowania układu krzepnięcia. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) standardowe leczenie wspomagające stosowane przed przyjęciem do szpitala powinno obejmować klopidogrel i może obejmować wczesne podanie niefrakcjonowanej heparyny UFH. Stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć po upływie 30 minut po przerwaniu stosowania niefrakcjonowanej heparyny podawanej dożylnie lub po upływie 8 h po przerwaniu stosowania heparyny o małej masie cząsteczkowej podawanej podskórnie. Produkt leczniczy może być stosowany w skojarzeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa. Dalsze informacje na temat stosowania biwalirudyny z inhibitorami GP IIb/IIIA lub bez nich. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min), a także u pacjentów dializowanych. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, leczonych z powodu ACS, dawka (0,1 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus)/0,25 mg/kg mc./h we wlewie dożylnym) nie musi być dostosowywana. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego GFR w granicach 30-59 ml/min) poddawanych PCI (niezależnie od tego, czy otrzymywali biwalirudynę z powodu ACS, czy też nie) należy zmniejszyć szybkość wlewu do 1,4 mg/kg mc./h. Natomiast dawka do podania w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powinna pozostać na tym samym poziomie jak opisana w dawkowaniu dotyczącym ACS lub PCI. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni być starannie monitorowani pod kątem objawów klinicznych krwawienia podczas PCI, w związku ze zmniejszonym u tych pacjentów klirensem biwalirudyny. Jeżeli wartość ACT po 5 minutach jest mniejsza niż 225 sekund, należy podać w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) drugą dawkę 0,3 mg/kg mc., a następnie ponownie oznaczyć ACT po 5 minutach po podaniu drugiej dawki produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W przypadku gdy obserwuje się niewystarczający wzrost ACT należy rozważyć możliwość wystąpienia błędu dotyczącego podawania, na przykład niewystarczające wymieszanie produktu leczniczego lub awarie sprzętu do podawania dożylnego. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że metabolizm wątrobowy biwalirudyny jest ograniczony, zatem nie prowadzono swoistych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności działania biwalirudyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku należy mieć świadomość wysokiego ryzyka krwawienia ze względu na związane z podeszłym wiekiem upośledzenie czynności nerek. W tej grupie wiekowej dawkowanie należy dostosować w oparciu o czynność nerek. Nie ma obecnie wskazań do stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów: ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, lub na hirudynę z czynnym krwawieniem lub zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i/lub nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z ciężkim, nie dającym się ustabilizować nadciśnieniem tętniczym, u pacjentów z podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.

Produkt nie jest przeznaczony do stosowania domięśniowego. Nie podawać produktu domięśniowo. Krwotok. W czasie leczenia pacjent musi być uważnie obserwowany pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów krwawienia, w szczególności wówczas, gdy biwalirudyna jest stosowana równocześnie z innym lekiem przeciwzakrzepowym. Chociaż większość przypadków krwawień związanych ze stosowaniem biwalirudyny u pacjentów poddawanych PCI występuje w miejscu wkłucia do tętnicy, to jednak istnieje możliwość wystąpienia krwotoku w dowolnym miejscu w trakcie leczenia. Na wystąpienie krwotoku może wskazywać niewyjaśniony spadek hematokrytu, stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi. W razie stwierdzenia lub podejrzenia krwawienia należy przerwać leczenie. Nie jest znane antidotum na biwalirudynę, ale jej działanie zanika dość szybko (T1 wynosi 35-40 min.). Wydłużony czas wlewu biwalirudyny w zalecanych dawkach po zakończeniu PCI nie był związany ze zwiększoną częstością występowania przypadków krwawienia. Stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi. Skojarzone stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku skojarzenia biwalirudyny z lekiem przeciwpłytkowym lub przeciwzakrzepowym, należy regularnie monitorować kliniczne i biologiczne parametry układu krzepnięcia. W przypadku osób zażywających warfarynę, którzy równocześnie otrzymują biwalirudynę, należy rozważyć monitorowanie znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego (INR), aby upewnić się, że po zakończenia leczenia biwalirudyną powraca on do wartości sprzed leczenia. Nadwrażliwość. Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego były sporadycznie (ł1/1000 do Ł1/100) odnotowywane w badaniach klinicznych. W związku z tym, należy poczynić odpowiednie przygotowania na ewentualność ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach nadwrażliwości, obejmujących wykwity pokrzywkowe, uogólnioną pokrzywkę, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksję. W razie wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi sposobu postępowania w przypadku wstrząsu. Po wprowadzeniu produktu na rynek bardzo rzadko (Ł1/10 000) zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym wstrząsu anafilaktycznego ze skutkiem śmiertelnym. Przypadki pojawienia się przeciwciał przeciwko biwalirudynie obserwowano rzadko, a ich występowanie nie wiązało się z klinicznym rozpoznaniem reakcji alergicznych lub anafilaktycznych. W przypadku pacjentów, u których uprzednie stosowanie lepirudyny spowodowało wytwarzanie przeciwciał przeciwko lepirudynie, należy zachować ostrożność. Ostra zakrzepica w stencie. Ostrą zakrzepicę w stencie (<24 h) obserwowano u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Leczenie polegało na ponownej rewaskularyzacji naczynia (ang. Target Vessel Revascuarisation -TVR). Większość tych przypadków nie prowadziła do zgonu. Zwiększone ryzyko ostrej zakrzepicy w stencie obserwowano w ciągu pierwszych 4 h od zakończenia zabiegu u pacjentów, u których wlew biwalirudyny przerwano po zakończeniu zabiegu lub którym podawano wlew ciągły w dawce zmniejszonej do 0,25 mg/kg mc./h. Pacjent powinien pozostać co najmniej przez dobę w szpitalu posiadającym odpowiednie środki do leczenia powikłań niedokrwiennych, a pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego. Brachyterapia. Śródzabiegowe tworzenie się skrzepliny obserwowano w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania gamma i po podaniu biwalirudyny. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania beta. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeprowadzano badania interakcji z lekami przeciwpłytkowymi, w tym z ASA, tyklopidyną, klopidogrelem, abcyksymabem, eptyfibatydem i tyrofibanem. Wyniki tych badań nie sugerują występowania interakcji farmakodynamicznych z badanymi lekami. Na podstawie znajomości mechanizmu działania tych leków można stwierdzić, że w czasie skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (heparyny, warfaryny, leków trombolitycznych i leków przeciwpłytkowych) należy się liczyć ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W każdym przypadku skojarzonego stosowania biwalirudyny z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.

Nie ma odpowiednich danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania biwalirudyny u kobiet ciężarnych. Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach dotyczących wpływu biwalirudyny na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój noworodka. Produktu nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia biwalirudyną. Nie wiadomo, czy biwalirudyna przenika do mleka matki. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u kobiet karmiących piersią.

Najczęstsze poważne i śmiertelne działania niepożądane to duże krwotoki (krwotok w miejscu dostępu i poza miejscem dostępu, w tym krwotok śródczaszkowy) oraz nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny. Rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy tętnicy wieńcowej, zakrzepicy w stencie naczynia wieńcowego z zawałem mięśnia sercowego oraz zakrzepicy związanej z cewnikiem. Błędy w podawaniu mogą prowadzić do zakrzepicy ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku pacjentów przyjmujących warfarynę, podawanie biwalirudyny powoduje wzrost wskaźnika INR. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) spadek stężenia hemoglobiny; (niezbyt często) trombocytopenia, niedokrwistość; (rzadko) podwyższenie INR. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs, w tym również doniesienia o ich śmiertelnym skutku. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) bóle głowy; (rzadko) krwotok śródczaszkowy. Zaburzenia oka: (rzadko) krwotok do gałki ocznej. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) krwotok z ucha. Zaburzenia serca: (rzadko) zawał mięśnia sercowego, tamponada serca, krwotok do worka osierdziowego, zakrzepica tętnicy wieńcowej, dławica piersiowa, bradykardia, częstoskurcz komorowy, bóle w klatce piersiowej. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) mały krwotok w jakimkolwiek miejscu; (często) duży krwotok w jakimkolwiek miejscu, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym; (niezbyt często) krwiak, niedociśnienie tętnicze; (rzadko) zakrzepica w stencie naczynia wieńcowego, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym, zakrzepica, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym, przetoka tętniczo-żylna, zakrzepica związana z cewnikiem, naczyniowy tętniak rzekomy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) krwawienie z nosa, krwioplucie, krwotok z gardła; (rzadko) krwotok płucny, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) krwotok z przewodu pokarmowego, (w tym wymioty krwawe, stolce smoliste, krwotok z przełyku, krwotok z odbytu). Krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej, krwotok z dziąseł, nudności; (rzadko) krwotok w jamie otrzewnej, krwiak w przestrzeni pozaotrzewnowej, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) krwiak podskórny; (rzadko) wysypka, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) bóle pleców, bóle w pachwinie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) krwotok w miejscu dostępu, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia ł5 cm, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia <5 cm; (rzadko) reakcje w miejscu wstrzyknięcia (dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia). Urazy, zatrucia i powikłania procedur medycznych i chirurgicznych: (rzadko) uszkodzenie reperfuzyjne (brak odpływu lub powolny odpływ), stłuczenie. W badaniu HORIZONS zarówno duże, jak i małe krwawienia występowały często (ł1/100 i <1/10). Częstość występowania zarówno dużych, jak i małych krwawień była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych biwalirudyną w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa. Częstość występowania dużych krwawień przedstawiono w ChPL. Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą. Najczęstszym zdarzeniem był krwiak w miejscu wkłucia o średnicy <5 cm. W badaniu HORIZONS trombocytopenia wystąpiła u 26 (1,6%) pacjentów leczonych biwalirudyną i u 67 (3,9%) pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa. Wszyscy ci pacjenci z grupy leczonej biwalirudyną otrzymywali jednocześnie ASA oraz wszyscy z jednym wyjątkiem otrzymywali klopidogrel, a 15 otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa. Łącznie u 55,1% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 8,7% wystąpiła reakcja niepożądana. Działania niepożądane związane z biwalirudyną podzielone według układów i narządów umieszczono w ChPL. Częstość występowania zakrzepicy w stencie w ciągu pierwszej doby wynosiła 1,5% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 0,3% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,0002). Dwa przypadki zakrzepicy w stencie zakończyły się zgonem, po jednym w każdej grupie badanej. Częstość występowania zakrzepicy w stencie w okresie od upłynięcia pierwszej doby do 30 dni wynosiła 1,2% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 1,9% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,1553). Łącznie 17 pacjentów zmarło na skutek podostrej zakrzepicy w stencie: 3 w grupie otrzymującej biwalirudynę, a 14 w grupie leczonej heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa. Nie było statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania zakrzepicy w stencie pomiędzy badanymi grupami po upływie 30 dni (p=0,3257) i po upływie roku (p=0,7754).

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki przedawkowania – podania do 10 razy większej dawki niż zalecana. Obserwowano też przypadki przedawkowania biwalirudyny podawanej w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym do 7,5 mg/kg mc. W niektórych doniesieniach o przedawkowaniu zgłaszano krwawienia. W przypadkach przedawkowania podawanie biwalirudyny należy natychmiast przerwać, a pacjenta monitorować pod kątem oznak krwawienia. W razie wystąpienia krwotoku podawanie biwalirudyny należy natychmiast przerwać. Nie jest znane antidotum przeciwko biwalirudynie, ale możliwa jest jej eliminacja drogą hemodializy.

Produkt zawierający biwalirudynę, bezpośredni i swoisty inhibitor trombiny, który wiąże się zarówno z punktem katalitycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny, znajdującej się zarówno we frakcji płynnej oraz związanej ze skrzepem. Trombina odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia, rozszczepiając fibrynogen na monomery fibryny i aktywując czynnik XIII do czynnika XIIIa. Pozwala to fibrynie utworzyć połączoną kowalentnymi wiązaniami krzyżowymi strukturę stabilizującą skrzeplinę. Trombina aktywuje również czynniki V i VIII, sprzyjając dalszemu tworzeniu się trombiny, a także pobudza płytki krwi, stymulując ich gromadzenie się i wytwarzanie ziarniny. Biwalirudyna hamuje każde z powyższych działań trombiny.

1 fiol. zawiera 250 mg biwalirudyny.