Tętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia bozentanem oraz w jego trakcie. Dorośli. U pacjentów dorosłych, leczenie produktem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia produktem po przerwaniu leczenia. Dzieci i młodzież. Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku 1-15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do poziomu >2 mg/kg mc. ani po zwiększeniu częstości podawania z 2x/dobę do 3x/dobę. Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. Nie należy stosować bozentanu w dawkach 2 mg/kg mc. u dzieci o mc. <31 kg. Dla takich pacjentów wskazane jest zastosowanie tabl. bozentanu w niższej dawce. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6- minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania produktu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia produktem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia produktem (np. po kilku m-cach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2x/dobę dawkę 125 mg produktu, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych 2x/dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie stosowania leku. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania produktu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3-7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia produktem, należy go odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem oraz w jego trakcie. Dorośli. Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia produktem po przerwaniu leczenia. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 m-cy. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów <18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu u dzieci z tym schorzeniem. Zaburzenia czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów >65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Tabl. należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłków, należy połknąć, popijając wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha. Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. AspAT/AlAT, większe niż 3 x wartość GGN. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.

Nie ustalono skuteczności produktu u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie produktem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu produktu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. AspAT/AlAT, związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1-szych 26 tyg. leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia. To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A, lecz dane w tym zakresie są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach m-cznych w czasie stosowania produktu, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. Aktywność AlAT/AspAT >3 i Ł5 x GGN: wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu podawania produktu. Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tyg. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Aktywność AlAT/AspAT >5 i Ł8 x GGN: wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. AlAT/AspAT >8 x GGN: należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, którymi są: nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Bosentan Ranbaxy należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia tym produktem leczniczym przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie "Dawkowanie". Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po 1-szych 4-12 tyg. leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie 1-szych 4 m-cy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej. Ponieważ może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt: nie wolno rozpoczynać leczenia produktem u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny; hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia produktem; zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Z tego względu, w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych produktem, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących produkt, u których podejrzewano chorobę zarostową żył płucnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4-8 tyg. leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie z jednoczesną ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia produktem. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Rozpoczynając leczenie produktem pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje produkt zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV. Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tyg., eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu i cyklosporyny A. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabl., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak lek może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro wskazują także na także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest bozentan, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania tych produktów po rozpoczęciu, zmianie dawki lub zaprzestaniu jednoczesnego stosowania produktu. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich produktów. Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z produktem. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były ok. 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o ok. 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i produktu nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i tego produktu może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany produkt może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie bozentanu i takrolimusu lub syrolimusu. Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem produktu oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych produktów leczniczych jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z produktem. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji produktu bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg 2x/dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były ok. 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były ok. 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje produkt. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o ok. 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy. Ze względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35 µg etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg 2x/dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych). Dodatkowo, częstość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu b-hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć obserwację stężenia cholesterolu i w konsekwencji odpowiednio dostosować dawkowanie. Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg 2x/dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło stężenie bozentanu w osoczu ok. 2-krotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo, należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC bozentanu były podobne u pacjentów którzy otrzymywali lub nie epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu 3x/dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Bozentan (125 mg 2x/dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz/dobę) o 42%, a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) na bozentan i jego metabolity. Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg 2x/dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, Cmax i Cmin digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania produktu u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia produktem u kobiet w wieku rozrodczym należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne produktu może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia produktem oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia produktem zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie wiadomo, czy bozentan przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem. Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u 6 z 24 osób (25%) po 6 m-cach leczenia bozentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej. Biorąc pod uwagę te obserwacje i dane przedkliniczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długookresowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie 100-2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tyg. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk i/lub zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość i (lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; (niezbyt często) małopłytkowość, neutropenia, leukopenia; (nieznana) niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka); (rzadko) anafilaksja i/lub obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) omdlenia. Zaburzenia oka: (nieznana) nieostre widzenie. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) choroba refluksowa przełyku, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (niezbyt często) zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i/lub żółtaczką; (rzadko) marskość wątroby, niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie; szczegóły, patrz ChPL. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem. Profil bezpieczeństwa w 1-szym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem produktu leczniczego w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. 2x/dobę; czas leczenia 12 tyg.) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę (n=33), 2 mg/kg mc. 3x/dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. 2x/dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 m-cy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku 2-12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tyg. (zakres 0,4-258 tyg.). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%). Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tyg.) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tyg.). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 m-cy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u odpowiednio, 9% i 5% pacjentów. W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu 1-szych 26 tyg. leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą produktu lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ł3 x GGN. Zaobserwowano zwiększenia ł8 x GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (ł2 x GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Extension, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ł3 x GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ł3 x GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo. W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Extension, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości <10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów. Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u 6 z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy.

Bozentan podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce do 2400 mg i pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne w dawce do 2000 mg/dobę przez 2 m-ce. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był łagodny do umiarkowanego ból głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez nastolatka. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak: nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 h z zastosowaniem wspomagania ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, wskazując na udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób. W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem.

1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego).