Produkt leczniczy musi być podawany wyłącznie w kwalifikowanym ośrodku leczniczym. Leczenie należy rozpocząć pod kierunkiem i prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego i przeszkolonym w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem. W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy dla każdego pacjenta. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 h po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania autologicznego. Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do inf., zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji w 1 fiol. lub w większej liczbie fiol. Dawka docelowa to 100 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ (i obejmuje 2 składniki: składnik z komórkami CD4+ i składnik z komórkami CD8+ w docelowym stosunku 1:1) z zakresu 44-120 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+. Dodatkowe informacje o dawkowaniu podano w załączonym świadectwie zwolnienia do inf. (RfIC). Przed wdrożeniem schematu chemioterapii limfodeplecyjnej należy potwierdzić dostępność produktu leczniczego. Przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i produktu leczniczego pacjentów należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że nie ma powodów uzasadniających opóźnienie leczenia. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna). Należy podawać dożylnie przez 3 dni chemioterapię limfodeplecyjną złożoną z cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m2/dobę i fludarabiny w dawce 30 mg/m2/dobę. Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzenia czynności nerek znajdują się w ChPL cyklofosfamidu i fludarabiny. Produkt leczniczy należy podać po upływie 2-7 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku opóźnienia podania inf. produktu leczniczego po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej o więcej niż 2 tyg. należy ponownie zastosować u pacjenta chemioterapię limfodeplecyjną przed podaniem inf. Premedykacja. W ramach premedykacji zaleca się podanie paracetamolu i difenhydraminy (25-50 mg dożylnie lub doustnie) lub innego leku przeciwhistaminowego H1 na 30-60 minut przed inf. produktu leczniczego, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na inf. Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu leczniczego. Monitorowanie po zakończeniu inf. W pierwszym tyg. po podaniu inf. stan pacjentów należy kontrolować 2-3 razy w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i/lub zdarzeń neurologicznych; częstość kontroli po pierwszym tyg. powinna być ustalona zgodnie z zaleceniami lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tyg. po inf.; pacjentów należy poinstruować, aby przez co najmniej 2 tyg. po podaniu inf. przebywali w pobliżu wykwalifikowanego ośrodka leczniczego. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV, HBV lub HCV. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy wykonać badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusem HIV, czynnego zakażenia wirusem HBV i czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany metodą leukaferezy od pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV lub czynnym zakażeniem wirusem HCV nie zostanie dopuszczony do wytwarzania produktu. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (z ClCr Ł30 ml/min). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Przygotowanie produktu leczniczego. Przed rozmrożeniem fiol. należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na pojemniku transportowym, tekturowym opakowaniu zewnętrznym oraz w świadectwie zwolnienia do inf. (RfIC). Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiol. musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w świadectwie zwolnienia do inf. (RfIC). W razie jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami i danymi identyfikacyjnymi pacjenta należy niezwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym. Podanie. Nie stosować filtra antyleukocytarnego; przed rozpoczęciem inf. i podczas rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub - w wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków - odpowiednich alternatyw oraz wyposażenia ratunkowego. Należy potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na etykiecie strzykawki załączonej do odpowiedniego świadectwa zwolnienia do inf. (RfIC); po pobraniu składników produktu leczniczego do strzykawek należy podać je jak najszybciej. Całkowity czas od wyjęcia produktu z miejsca zamrożenia do podania pacjentowi nie powinien przekraczać 2 h. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu leczniczego, szczegóły patrz ChPL.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą. Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu. Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy go podawać innym pacjentom. Produktu leczniczego nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w świadectwie zwolnienia do inf. (RfIC) nie odpowiadają tożsamości pacjenta. Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym należy opóźnić podanie inf. w przypadku wystąpienia u pacjenta któregokolwiek z poniższych schorzeń: nieustępujące, ciężkie działania niepożądane (w szczególności zdarzenia dotyczące płuc, zdarzenia dotyczące serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym ciężkie działania niepożądane występujące po uprzednim zastosowaniu chemioterapii; czynne, niekontrolowane zakażenia lub choroby zapalne; czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD). W przypadku opóźnienia podania inf. produktu leczniczego, patrz ChPL. Pacjenci leczeni produktem leczniczym nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z wtórnym chłoniakiem OUN jest ograniczone. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów wcześniej leczonych produktami ukierunkowanymi na antygen CD19 jest ograniczone. Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19 leczonych produktem są ograniczone. Pacjenci ze statusem CD19-ujemnym w badaniu immunohistochemicznym mogą nadal wykazywać ekspresję CD19. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia CD19. Po podaniu inf. produktu leczniczego może wystąpić CRS, w tym reakcje prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia chłoniaka z dużych komórek B (LBCL), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: 1-63 dni, z czego górna granica wynika z wystąpienia u jednego pacjenta CRS bez gorączki). U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: 1-14 dni). U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy w leczeniu FL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 6 dni (zakres: 1-17 dni). U pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy w leczeniu MCL, mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 4 dni (zakres: 1-10 dni). U mniej niż połowy wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano pewnego stopnia CRS. W badaniach klinicznych duża masa guza przed inf. produktu leczniczego wiązała się z większą częstością występowania CRS. Do leczenia CRS po podaniu inf. produktu leczniczego stosowano tocilizumab i/lub kortykosteroidy. CRS należy stwierdzić na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy poddać ocenie pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem inf. produktu leczniczego w ośrodku musi być dostępna co najmniej jedna dawka tocilizumabu na każdego pacjenta. Ośrodek leczniczy powinien być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym przypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków zamiast tocilizumabu do leczenia CRS. W pierwszym tyg. po podaniu inf. produktu leczniczego stan pacjentów należy kontrolować 2-3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Częstość kontroli po pierwszym tyg. należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tyg. po inf. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia CRS i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS natychmiast wezwali pomoc medyczną. W momencie wystąpienia pierwszego objawu przedmiotowego CRS należy włączyć leczenie wspomagające, tocilizumab lub tocilizumab i kortykosteroidy. Produkt leczniczy nadal rozprzestrzenia się w organizmie po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. U pacjentów, u których wystąpił CRS, należy uważnie monitorować czynność serca i narządów do czasu ustąpienia objawów. W przypadku ciężkiego albo zagrażającego życiu CRS należy rozważyć monitorowanie na oddziale intensywnej terapii i leczenie wspomagające. U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy wziąć pod uwagę ocenę pod kątem limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. HLH)/zespołu aktywacji makrofagów (ang. MAS). Leczenie HLH/MAS należy prowadzić zgodnie z wytycznymi instytucji. W razie podejrzenia wystąpienia działań neurotoksycznych równocześnie z CRS należy podawać: kortykosteroidy zgodnie z zaleceniami bardziej agresywnej spośród interwencji, w zależności od stopnia nasilenia CRS i działań neurotoksycznych; tocilizumab, w zależności od stopnia nasilenia CRS; leki przeciwdrgawkowe, w zależności od stopnia nasilenia działań neurotoksycznych. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia CRS, szczegóły patrz ChPL. Po zastosowaniu produktu leczniczego obserwowano działania neurotoksyczne, w tym zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. ICANS), które mogą prowadzić do zgonu lub zagrażać życiu i występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub w przypadku braku CRS. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: 1- 63 dni), a w przypadku pacjentów, którzy otrzymali 2 lub więcej linii leczenia LBCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 9 dni (zakres: 1-66 dni). Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy w leczeniu FL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: 4-16 dni), a u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy w leczeniu MCL, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 8 dni (zakres: 1-25 dni). Do najczęstszych objawów neurologicznych należały: encefalopatia, drżenie, afazja, majaczenie, zawroty głowy i ból głowy. W pierwszym tyg. po podaniu inf. produktu leczniczego stan pacjentów należy kontrolować 2-3 razy w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań neurotoksycznych. Częstość monitorowania po pierwszym tyg. należy ustalić zgodnie z oceną lekarza, a kontrole należy kontynuować przez co najmniej 2 tyg. po inf. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia działań neurotoksycznych i poinstruować ich, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań neurotoksycznych natychmiast wezwali pomoc medyczną. W razie podejrzenia wystąpienia działania neurotoksycznego należy wdrożyć leczenie. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych, w tym zdarzenia naczyniowe. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu działań neurotoksycznych należy zapewnić leczenie wspomagające w warunkach intensywnej opieki. W razie podejrzenia wystąpienia CRS równocześnie z działaniem neurotoksycznym należy podawać: kortykosteroidy zgodnie z zaleceniami bardziej agresywnej spośród interwencji., w zależności od stopnia nasilenia CRS i działań neurotoksycznych; tocilizumab, zależnie od stopnia nasilenia CRS; leki przeciwdrgawkowe, w zależności od stopnia nasilenia działań neurotoksycznych. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia działania neurotoksycznego (ang. NT), w tym ICANS, szczegóły patrz ChPL. Produktu leczniczego nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotnym czynnym zakażeniem ani stanem zapalnym. Po przyjęciu tego produktu leczniczego u pacjentów występowały ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Przed podaniem i po podaniu produktu należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy podawać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe zgodnie ze standardowymi wytycznymi obowiązującymi w danej placówce. Po leczeniu produktem leczniczym u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną, która może występować jednocześnie z CRS. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy przeprowadzić ocenę zakażenia i zastosować leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynoterapię oraz inne metody leczenia wspomagającego według wskazań medycznych. Pacjenci leczeni produktem leczniczym mogą być narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich/prowadzących do zgonu zakażeń wirusem COVID-19. Pacjentów należy pouczyć o istotnym znaczeniu stosowania środków zapobiegawczych. U pacjentów z obniżoną odpornością może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem (np. HBV, ludzkim wirusem herpes typu 6 [HHV-6] i wirusem Johna Cunninghama [JC]). Objawy reaktywacji zakażenia wirusowego mogą skomplikować i opóźnić rozpoznanie oraz właściwe leczenie działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. Należy przeprowadzić odpowiednie oceny diagnostyczne w celu odróżnienia takich objawów od działań niepożądanych związanych z limfocytami T z ekspresją receptora CAR. U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanych przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja zakażenia wirusem HBV, prowadząca w niektórych przypadkach do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. U pacjentów z zakażeniem HBV w wywiadzie zalecane jest profilaktyczne przeciwwirusowe leczenie supresyjne, aby zapobiec reaktywacji zakażenia HBV w czasie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. U pacjentów leczonych produktem leczniczymi, którzy byli wcześniej leczeni innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, zgłaszano reaktywację wirusa JC, prowadzącą do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy przeprowadzić badania przesiewowe na obecność zakażenia wirusami HBV, HCV i HIV. Przez kilka tyg. po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu inf. produktu leczniczego u pacjentów mogą wystąpić cytopenie. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego należy kontrolować morfologię krwi. Utrzymujące się cytopenie należy leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym może wystąpić aplazja limfocytów B prowadząca do hipogammaglobulinemii. U pacjentów leczonych produktem leczniczym bardzo często obserwowano hipogammaglobulinemię. Po zastosowaniu leczenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin i wdrożyć postępowanie zgodne z wytycznymi klinicznymi, w tym środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniom, profilaktykę antybiotykową i/lub podawanie immunoglobulin. U pacjentów leczonych produktem leczniczym mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnich, notowano w ciągu kilku tyg. do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy kontrolować pod kątem wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych przez całe życie. W razie wystąpienia nowotworu wtórnego z limfocytów T należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania próbek guza do badań. U pacjentów leczonych limfocytami T z ekspresją receptora CAR może wystąpić TLS. Aby zminimalizować ryzyko TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą masą guza powinni przed inf. produktu leczniczego otrzymywać allopurynol lub alternatywne leczenie profilaktyczne. Objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS należy monitorować i leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Podczas inf. produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje alergiczne. Dimetylosulfotlenek może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Choć produkt leczniczy jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazm, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Z tego powodu pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt leczniczy muszą monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do opracowania produktu leczniczego a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (NAT) mogą dać wynik fałszywie dodatni. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego pacjentom po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych z czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w postaci ostrej lub przewlekłej ze względu na potencjalne ryzyko zaostrzenia GVHD przez produkt leczniczy. Przewidywane jest włączanie pacjentów do badania rejestrowego i poddawanie ich obserwacji kontrolnej w ramach badania rejestrowego w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu. Produkt leczniczy zawiera 12,5 mg sodu/fiol., co odpowiada 0,6% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol (albo 6,5 mg) potasu/fiol., co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Produkt leczniczy może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia objawów neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego albo napadów drgawkowych po przyjęciu produktu leczniczego, pacjenci przyjmujący ten produkt powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich albo potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tyg. po podaniu inf. produktu leczniczego lub dłużej, zgodnie z zaleceniem lekarza.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Na długotrwałe utrzymywanie się limfocytów T z ekspresją receptora CAR może wpłynąć późniejsze zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR. Dostępne informacje na temat klinicznego zastosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR u pacjentów leczonych produktem leczniczym są jednak ograniczone. Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia produktem leczniczym ani po leczeniu. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tyg. przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem leczniczym i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, przy użyciu testu ciążowego. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów poddawanych chemioterapii limfodeplecyjnej znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej fludarabiny i ChPL dotyczącej cyklofosfamidu. Brak jest wystarczających danych dotyczących ekspozycji do sformułowania zalecenia dotyczącego czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Brak danych dotyczących stosowania lizokabtagenu maraleucel u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję i rozwój, które miałyby na celu ocenę, czy podawanie produktu kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Nie wiadomo, czy komórki lizokabtagenu maraleucel mogą przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli komórki poddane transdukcji przenikną przez łożysko, mogą wykazywać szkodliwe działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię B. Dlatego też produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w okresie ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego ciążę należy omówić z lekarzem prowadzącym. Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin i liczby limfocytów B u noworodków, których matki poddano leczeniu. Nie wiadomo, czy lizokabtagen maraleucel przenika do mleka ludzkiego albo czy jest przenoszony z matki na dziecko karmione piersią. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla karmionego piersią dziecka. Brak danych dotyczących wpływu lizokabtagenu maraleucel na płodność.

LBCL. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia LBCL. Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 177 pacjentów, którym podawano inf. produktu leczniczego w 3 połączonych badaniach TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] i TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 2]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: neutropenia (71%), niedokrwistość (45%), CRS (45%) i małopłytkowość (43%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (12%), neutropenia (3%), zakażenie bakteryjne (3%), zakażenie nieokreślonym patogenem (3%), małopłytkowość (2%), gorączka neutropeniczna (2%), gorączka (2%), afazja (2%), ból głowy (2%), stan splątania (2%), zatorowość płucna (2%), niedokrwistość (1%), krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (1%) i drżenie (1%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (68%), małopłytkowość (33%), niedokrwistość (31%), limfopenia (17%), leukopenia (17%), gorączka neutropeniczna (5%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii leczenia LBCL. Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 384 pacjentów, którym podawano infuzję produktu leczniczego w 4 połączonych badaniach (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 1, 3 i 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] i OUTREACH [017007]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: neutropenia (68%), niedokrwistość (45%), CRS (38%), zmęczenie (37%) i małopłytkowość (36%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (18%), zakażenie nieokreślonym patogenem (6%), gorączka (4%), encefalopatia (4%), gorączka neutropeniczna (4%), neutropenia (3%), małopłytkowość (3%), afazja (3%), zakażenie bakteryjne (3%), drżenie (3%), stan splątania (3%), niedokrwistość (2%) i niedociśnienie tętnicze (2%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (64%), niedokrwistość (34%), małopłytkowość (29%), leukopenia (25%), limfopenia (9%), zakażenie nieokreślonym patogenem (8%) oraz gorączka neutropeniczna (8%). FL. Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 130 pacjentów, którym podawano inf. produktu leczniczego w badaniu TRANSCEND-FL (FOL-001). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: neutropenia (68%), CRS (58%), niedokrwistość (40%), ból głowy (29%), małopłytkowość (29%) i zaparcia (21%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (9%), afazja (4%), gorączka neutropeniczna (3%), gorączka (2%) i drżenie (2%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (61%), leukopenia (12%), limfopenia (12%), małopłytkowość (12%) i niedokrwistość (10%). MCL. Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane u 88 pacjentów, którym podawano infuzję produktu leczniczego w badaniu TRANSCEND.MCL Cohort [017001]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: CRS (61%), neutropenia (59%), niedokrwistość (44%), zmęczenie (35%), małopłytkowość (30%) i ból głowy (23%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: CRS (24%), stan splątania (6%), gorączka (3%), zmiany stanu psychicznego (2%), encefalopatia (2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (2%) i wysięk opłucnowy (2%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (56%), niedokrwistość (38%), małopłytkowość (25%), hipofosfatemia (9%) i leukopenia (7%). Częstość występowania działań niepożądanych oparto na danych zebranych z 7 badań (TRANSCEND [017001], z uwzględnieniem kohort LBCL i MCL, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 1, 2, 3 i 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] i TRANSCEND-FL [JCAR017-FOL-001]) z udziałem 779 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali dawkę lizokabtagenu maraleucel, oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych oparto na częstości występowania działań niepożądanych z dowolnej przyczyny, przy czym część działań niepożądanych mogła mieć inne przyczyny.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu leczniczego.

Produkt leczniczy do immunoterapii ukierunkowanej na antygen CD19, wykorzystującej zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki, podawany w postaci o ustalonym składzie w celu zmniejszenia zmienności dawki limfocytów T CD8+ i CD4+. Receptor CAR składa się z jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (ang. single-chain variable fragment, scFv) pozyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego FMC63, regionu zawiasowego IgG4, domeny przezbłonowej CD28, domeny kostymulacyjnej 4-1BB (CD137) oraz domeny aktywacyjnej zeta CD3. Sygnalizacja z udziałem domeny zeta CD3 ma krytyczne znaczenie dla inicjowania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast sygnalizacja za pośrednictwem domeny 4-1BB (CD137) zwiększa rozprzestrzenianie i utrzymywanie się produktu leczniczego. Wiązanie się receptora CAR z antygenem CD19 ulegającym ekspresji na powierzchni zmienionych nowotworowo i prawidłowych limfocytów B indukuje aktywację i proliferację limfocytów T z ekspresją receptora CAR, uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksyczne uśmiercanie komórek docelowych.

Produkt leczniczy zawiera żywotne limfocyty T CAR+ i ma ustalony skład obejmujący składnik z komórkami CD8+ oraz składnik z komórkami CD4+. Składnik z komórkami CD8+. 1 fiol. zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiol. zawierających dyspersję 5,1-322 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1-70 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztw. do krioprezerwacji. 1 fiol. zawiera 4,6 ml składnika z komórkami CD8+. Składnik z komórkami CD4+. 1 fiol. zawiera lizokabtagen maraleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych żywotnych limfocytów T, zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Ten produkt leczniczy jest pakowany w jedną albo większą liczbę fiol. zawierających dyspersję 5,1-322 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ (1,1-70 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+/ml) zawieszonych w roztw. do krioprezerwacji. 1 fiol. zawiera 4,6 ml produktu składnika z komórkami CD4+. Do uzyskania dawki produktu leczniczego może być konieczne użycie więcej niż 1 fiol. składnika z komórkami CD8+ i/lub składnika z komórkami CD4+. Całkowita objętość do podania i liczba wymaganych fiol. może różnić się dla każdego składnika z komórkami. Informacje o składzie ilościowym dotyczące każdego składnika z komórkami w produkcie leczniczym, w tym o liczbie fiolek przeznaczonych do podania, zamieszczono w świadectwie zwolnienia do inf. (RfIC) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika służącego do transportu. Świadectwo RfIC każdego składnika podaje całkowitą objętość do podania, liczbę wymaganych fiol. oraz objętość do pobrania z każdej fiol., obliczoną na podstawie stężenia poddanych krioprezerwacji żywotnych limfocytów T CAR+.