Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz objawy ze strony żołądka i jelit [tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%)]. Nagłe zaczerwienienia skóry i objawy ze strony żołądka i jelit pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego m-ca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zdarzenia ze strony żołądka i jelit, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i objawy ze strony żołądka i jelit (4%). W badaniach klinicznych fazy 2 i 3, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maks. 12 lat (łączna ekspozycja równoważna 11318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z badań klinicznych bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie żołądka i jelit; (nieznana) postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), półpasiec. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) limfopenia, leukopenia; (niezbyt często) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (nieznana) anafilaksja, duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczyniowo-ruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) uczucie pieczenia. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie skóry; (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) nieżyt nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha; (często) wymioty, niestrawność, zapalenie żołądka, zaburzenie żołądka i jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; (nieznana) polekowe uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka, rumień, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) białkomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie gorąca. Badania diagnostyczne: (bardzo często) obecność ciał ketonowych w moczu; (często) obecność albuminy w moczu, zmniejszenie liczby białych krwinek. W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Nagłe zaczerwienienie skóry opisywane jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenie gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia dotyczące nagłego zaczerwienienia skóry pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu), a u pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry, zdarzenia te mogą powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i/lub świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Częstość występowania objawów ze strony żołądka i jelit [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony żołądka i jelit, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu, a u pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia ze strony żołądka i jelit, ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. 4 procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit. Ciężkie zdarzenia ze strony żołądka i jelit, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż GGN. Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ?3 razy GGN obserwowano odpowiednio u 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. W związku ze zwiększoną aktywnością transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ?3 razy GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN. Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ?3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia. W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (> 98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 109/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 109/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani 1 pacjenta z grupy przyjmującej placebo. W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 109/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ?0,8 × 109/L do <0,91 × 109/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ?0,5 × 109/L do <0,8 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej 6 m-cy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 109/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć m-cy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 109/L podczas kontynuacji leczenia. Ponadto, po 48 tyg. terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maks. 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ?0,2 × 109/L do <0,4 × 109/L) lub istotne (<0,2 × 109/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 109/L u maks. 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 109/L u 25% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano w kierunku powrotu liczby limfocytów do wartości DGN. Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u 1 pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 109/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 109/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium). U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 109/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 109/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 109/L do < DGN). W efekcie u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat. W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły. U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była większa niż dolna granica normy. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ang. ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ?0,5 × 109/L do <0,8 × 109/L) lub ciężka (od <0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L). W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych. Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy. W ciągu pierwszych 2 m-cy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych. W 96-tyg., otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18 lat) leczono dawką 120 mg 2x/dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg 2x/ dobę przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie zdarzeń niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej ?10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością podaną w procentach: ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów leczonych interferonem ß-1a. Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 31% u pacjentów leczonych interferonem ß-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu; zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem ß-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu; bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem ß-1a. W niewielkim, 24-tyg., otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 13-17 lat z RRMS (120 mg 2x/dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg 2x/dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tyg. badanie uzupełniające (240 mg 2x/dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Wszystkie dawki leku
Interakcje z lekami
OPIS
Interakcje z substancjami czynnymi
ICD10
Ostrzeżenia specjalne
Alkohol
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Komentarze [0]