Podawanie produktu leczniczego powinno być wykonywane pod nadzorem fachowego pracownika ochrony zdrowia. Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. wit. D/dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia. Pacjenci leczeni produktem leczniczym powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Zapobieganie powikłaniom kostnym u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości. Zalecana dawka wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz/4 tyg. w udo, brzuch lub ramię. Guz olbrzymiokomórkowy kości. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz/4 tyg. w udo, brzuch lub ramię. W 8. i 15. dniu pierwszego m-ca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg. Pacjenci uczestniczący w II fazie badania klinicznego, po przebytej całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 m-cy po operacji, zgodnie z protokołem badania. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą oni korzyści z leczenia. U pacjentów, u których choroba jest kontrolowana przez denosumab nie oceniono skutku przerwania lub zaprzestania leczenia, jednakże ograniczone dane dotyczące tych pacjentów nie wskazują na możliwość wystąpienia efektu z „odbicia” po zakończeniu leczenia. Zaburzenia czynności nerek. Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ł65 lat). Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denosumabu u dzieci (w wieku <18 lat) nie zostały ustalone, z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci (w wieku <18 lat), z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Leczenie młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u której występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u której zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie: dawkowanie jest takie samo jak dla pacjentów dorosłych. Zahamowanie RANK/ligand RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach było związane z zahamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po ustaniu hamowania RANKL.

Do podawania podskórnego. Roztw. 120 mg/1,7 ml w fiol. przeznaczonej do jednorazowego użytku: podawanie w fiolce 120 mg/1,7 ml powinno być wykonywane wyłącznie przez pracownika ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka, nieleczona hipokalcemia. Niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U wszystkich pacjentów konieczna jest suplementacja wapnia i wit. D, chyba, że występuje hiperkalcemia. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem konieczne jest skorygowanie istniejącej hipokalcemii. Hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie leczenia denosumabem. Kontrolowanie stężenia wapnia należy prowadzić (i) przed podaniem pierwszej dawki denosumabu, (ii) w okresie 2 tyg. po podaniu pierwszej dawki, (iii) jeśli wystąpią objawy wskazujące na hipokalcemię. Dodatkową kontrolę stężenia wapnia należy rozważyć także podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju hipokalcemii lub jeżeli wymaga tego stan pacjenta. Pacjentów należy zachęcać do zgłaszania objawów wskazujących na hipokalcemię. Jeżeli hipokalcemia wystąpi w trakcie leczenia denosumabem, konieczne może być zastosowanie dodatkowej suplementacji wapnia i dodatkowego monitorowania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków występowała w okresie pierwszych tyg. leczenia, lecz mogą one wystąpić także w późniejszym czasie. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) lub otrzymujący dializoterapię są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii i towarzyszącego jej zwiększenia stężenia hormonu przytarczyc jest tym większe, im wyższy jest stopień nasilenia zaburzeń czynności nerek. Regularne kontrolowanie stężenia wapnia w tej grupie pacjentów jest szczególnie ważne. U pacjentów otrzymujących denosumab odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (ang. ONJ). Rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia powinno zostać odroczone u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i przeprowadzenie stomatologicznych zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Następujące czynniki ryzyka powinny zostać uwzględnione w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta: siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko w przypadku silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej; rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu; terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, uprzednio występująca choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów). Podczas leczenia denosumabem wszyscy pacjenci powinni dbać o właściwą higienę jamy ustnej, mieć zapewnioną rutynową opiekę stomatologa oraz niezwłocznie zgłaszać wszelkie objawy występujące w obrębie jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i powinno unikać się ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania denosumabu do czasu wyleczenia i, jeśli to możliwe, ograniczenia czynników ryzyka. Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i/lub miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej. Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór wit. D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występowały także bez związku z terapią antyresorpcyjną. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, powinna zostać oceniona druga kość udowa. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej, należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci byli poinformowani o potrzebie zgłaszania wystąpienia nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, powinno się przeprowadzić badanie w kierunku niekompletnego złamania kości udowej. W okresie od kilku tyg. do kilku m-cy po zakończeniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą hospitalizacji i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek. Po zakończeniu terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperkalcemii, rozważyć wykonywanie okresowych badań stężenia wapnia w surowicy oraz ponownie ocenić potrzebę suplementacji wapnia i wit. D. Nie zaleca się stosowania denosumabu u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu. W tej grupie pacjentów zgłaszano również klinicznie istotną hiperkalcemię w okresie od kilku tyg. do kilku m-cy po przerwaniu terapii. Pacjenci leczeni denosumabem nie powinni być równocześnie leczeni innymi produktami leczniczymi zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy). Pacjenci leczeni denosumabem nie powinni być równocześnie leczeni bisfosfonianami. Uzłośliwienie guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresja do choroby przerzutowej jest zdarzeniem występującym niezbyt często i znanym ryzykiem u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjentów należy obserwować w kierunku radiologicznych oznak nowotworu złośliwego oraz nowego ogniska rozrzedzenia struktury kostnej lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka złośliwienia u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem. Produkt leczniczy zawiera 0,17 mg polisorbatu 20 (E 432) w każdej fiolce. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. W tym kontekście należy brać pod uwagę pacjentów, u których występują znane reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 120 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Enwylma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych produkt denosumab był podawany równocześnie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz pacjentom przyjmującym wcześniej bisfosfoniany. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w minimalnym stężeniu w surowicy oraz we właściwościach farmakodynamicznych denosumabu (stężenie N-telopeptydu w moczu skorygowane o stężenie kreatyniny, uNTx/Cr) podawanego w skojarzeniu z chemioterapią i/lub hormonoterapią lub po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany podawane dożylnie.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobietom należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia denosumabem oraz w okresie przynajmniej 5 m-cy od jego zakończenia. Wpływ denosumabu będzie większy w II i III trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w III trymestrze. Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Badania prowadzone na myszach z usuniętym genem RANKL sugerują, że brak RANKL podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych, prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji. Decyzja o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią lub leczenia denosumabem musi być podjęta na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Ogólny profil bezpieczeństwa jest spójny we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach denosumabu. Po podaniu denosumabu bardzo często odnotowywano hipokalcemię, przede wszystkim w ciągu pierwszych 2 tyg. Hipokalcemia może być ciężka i objawowa. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy było na ogół odpowiednio wyrównywane przez suplementację wapnia i wit. D. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi denosumabu są bóle mięśniowo-szkieletowe. U pacjentów otrzymujących denosumab odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki. Działania niepożądane obserwowane w 4 badaniach klinicznych III fazy, 2 badaniach klinicznych II fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu klasyfikowano w oparciu o częstość występowania. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy): (często) nowy nowotwór pierwotny. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: ( bardzo często) hipokalcemia; (często) hipofosfatemia; (niezbyt często) hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka; (często) ekstrakcja zęba. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nadmierna potliwość; (niezbyt często) liszajowate osutki polekowe. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowoszkieletowy; (często) martwica kości szczęki; (niezbyt często) atypowe złamania kości udowej; (nieznana) martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego, szczegóły patrz ChPL. W badaniach klinicznych, dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym, odnotowano częstsze występowanie hipokalcemii wśród pacjentów leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Hipokalcemia występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Występowanie hipokalcemii zgłoszono u 16,9% pacjentów leczonych denosumabem i u 12,4% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia wystąpiło u 1,4% pacjentów leczonych denosumabem i u 0,6% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych denosumabem i u 0,1% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W trzech badaniach klinicznych fazy III kontrolowanych aktywnym leczeniem, u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, hipokalcemię zaobserwowano u 9,6% pacjentów leczonych denosumabem i u 5,0% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów leczonych denosumabem oraz u 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,6% pacjentów leczonych denosumabem i u 0,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W 2 jednoramiennych badaniach fazy II z udziałem pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości hipokalcemia wystąpiła u 5,7% pacjentów. Żadne z działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków obserwowano w pierwszych tyg. leczenia. Do klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii należą: wydłużenie odcinka QT, tężyczka, drgawki i zaburzenia świadomości (w tym śpiączka). Do objawów hipokalcemii obserwowanych podczas badań klinicznych należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenia, kurcze i skurcze mięśni. W badaniach klinicznych częstość występowania ONJ była wyższa przy dłuższej ekspozycji na produkt; ONJ była również diagnozowana po zakończeniu leczenia denosumabem z większością przypadków występujących w ciągu 5 m-cy od podania ostatniej dawki. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z ONJ lub zapaleniem kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, aktywną chorobą zębów lub szczęki wymagającą zabiegu chirurgicznego, pacjentów po przebytym zabiegu chirurgicznym zębów lub jamy ustnej, u których nie doszło jeszcze do wygojenia ran i pacjentów, u których planowany jest inwazyjny zabieg stomatologiczny. W badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym odnotowano częstsze występowanie martwicy kości szczęki wśród pacjentów leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Martwica kości szczęki występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. W fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu martwicę kości szczęki potwierdzono u 5,9% pacjentów leczonych denosumabem (mediana czasu stosowania 19,4 m-ca; zakres 1-52) i u 3,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W momencie ukończenia fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu częstość występowania przypadków potwierdzonej martwicy kości szczęki skorygowana względem pacjento-lat obserwacji w grupie leczonej denosumabem (mediana czasu stosowania 19,4 m-ca; zakres 1-52) wyniosła 2,0 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 5,0 w drugim roku, a następnie 4,5. Mediana czasu do wystąpienia martwicy kości szczęki wyniosła 18,7 m-ca (zakres: 1-44). W podstawowym etapie leczenia w 3 badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, wystąpienie ONJ potwierdzono u 1,8% pacjentów leczonych denosumabem (mediana czasu ekspozycji wyniosła 12,0 m-cy: zakres: 0,1-40,5) i u 1,3% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Charakterystyka kliniczna obserwowanych przypadków była zbliżona dla obu grup badanych. Wśród pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ONJ większość (81% w obu grupach pacjentów) przeszła ekstrakcję zęba, nie zachowywała odpowiedniej higieny jamy ustnej i/lub stosowała aparaty nazębne. Większość pacjentów otrzymywała w danym momencie lub wcześniej chemioterapię. Badania z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub rakiem gruczołu krokowego obejmowały fazę wydłużenia leczenia denosumabem (mediana całkowitej ekspozycji wyniosła 14,9 m-ca; zakres: 0,1-67,2). Podczas fazy wydłużenia leczenia, ONJ potwierdzono u 6,9% pacjentów z rakiem piersi i rakiem gruczołu krokowego. Skorygowana o pacjento-lata całkowita częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,7 w drugim roku leczenia, a następnie 4,6. Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 20,6 m-ca (zakres: 4-53). Nierandomizowane, retrospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 2877 pacjentów z rakiem leczonym denosumabem lub kwasem zoledronowym, prowadzone na terenie Szwecji, Danii i Norwegii, wykazało, że w ciągu 5 lat odsetek zachorowań na potwierdzoną medycznie ONJ wyniósł 5,7% [95% CI: 4,4; 7,3; mediana okresu obserwacji 20 m-cy (zakres 0,2-60)] w kohorcie pacjentów otrzymujących denosumab i 1,4% [95% CI: 0,8; 2,3; mediana okresu obserwacji 13 m-cy (zakres 0,1-60)] w osobnej kohorcie pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy. Odsetek zachorowań na ONJ w ciągu 5 lat u pacjentów, którzy przeszli z kwasu zoledronowego na denosumab, wyniósł 6,6% [95% CI: 4,2; 10,0; mediana okresu obserwacji 13 m-cy (zakres 0,2-60)]. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (populacja pacjentów, dla których produkt denosumab nie jest wskazany), przy dłuższej ekspozycji na leczenie trwającej do 7 lat skorygowana o pacjento-lata częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,0 w drugim roku leczenia, a w następnych latach 7,1. W długoterminowym otwartym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości (badanie 6) ONJ potwierdzono u 6,8% pacjentów, w tym 1 pacjenta należącego do grupy młodzieży (mediana dawek: 34; zakres 4-116). Po zakończeniu badania mediana czasu trwania badania, wraz z fazą kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania, wyniosła 60,9 m-ca (zakres: 0-112,6). Częstość występowania potwierdzonej ONJ skorygowana o pacjento-lata wyniosła ogółem 1,5 na 100 pacjento-lat (0,2 na 100 pacjento-lat w 1 roku leczenia, 1,5 w 2 roku leczenia, 1,8 w 3 roku leczenia, 2,1 w 4 roku leczenia, 1,4 w 5 roku leczenia, a następnie 2,2). Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 41 m-cy (zakres: 11-96). Badanie 7 przeprowadzono w celu kontroli pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, których leczono w badaniu 6, przez kolejne 5 lat lub dłużej. ONJ zgłoszono u 6 (11,8%) spośród 51 pacjentów poddanych ekspozycji przy medianie łącznie 42 dawek denosumabu. 3 z tych przypadków ONJ zostały potwierdzone medycznie. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane były przypadki nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje anafilaktyczne, u pacjentów przyjmujących denosumab. W ogólnym programie badań klinicznych, u pacjentów leczonych denosumabem niezbyt często zgłaszano atypowe złamania kości udowej, a ryzyko zwiększało się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia. Zdarzenia występowały w czasie leczenia i do 9 m-cy po jego zakończeniu. W programie badań klinicznych dotyczącym guza olbrzymiokomórkowego kości, u pacjentów leczonych denosumabem często zgłaszano atypowe złamania kości udowej. W badaniu 6 częstość występowania potwierdzonych atypowych złamań kości udowej u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości wyniosła 0,95% (5/526). W kontrolnym badaniu 7 częstość występowania potwierdzonych atypowych złamań kości udowej u pacjentów poddanych ekspozycji na denosumab wyniosła 3,9% (2/51). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących denosumab obserwowano występowanie bólu mięśniowo-szkieletowego, w tym przypadków bólu o bardzo dużym nasileniu. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy obserwowano bardzo często zarówno w grupie przyjmującej denosumab, jak i w grupie leczonej kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-szkieletowy prowadzący do przerwania terapii badanym lekiem występował niezbyt często. W fazach leczenia pierwotnego w warunkach podwójnie ślepej próby, w ramach 4 badań klinicznych III fazy z grupami kontrolnymi otrzymującymi substancję czynną, prowadzonych z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi kości, nowe pierwotne nowotwory złośliwe stwierdzono u 54 z 3 691 (1,5%) pacjentów leczonych denosumabem (mediana czasu ekspozycji - 13,8 m-ca; zakres - 1,0-51,7) i 33 z 3 688 (0,9%) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (mediana czasu ekspozycji - 12,9 m-ca; zakres - 1,0-50,8). Częstość skumulowana na koniec 1 roku leczenia wyniosła 1,1% w przypadku denosumabu i 0,6% w przypadku kwasu zoledronowego. Nie stwierdzono żadnej szczególnej prawidłowości w zakresie poszczególnych nowotworów czy grup nowotworów, która byłaby zależna od stosowanej substancji czynnej. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości częstość występowania nowego nowotworu, w tym nowotworów kości i nowotworów nieobejmujących kości, w badaniu 6 wyniosła 3,8% (20/526). W kontrolnym badaniu 7 częstość występowania nowotworów u pacjentów poddanych ekspozycji na denosumab wyniosła 11,8% (6/51). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Denosumab badano w otwartym badaniu z udziałem 28 pacjentów z dojrzałym układem kostnym, u których występował guz olbrzymiokomórkowy kości. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można stwierdzić, że profil działań niepożądanych jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie istotnej klinicznie hiperkalcemii po przerwaniu terapii u dzieci i młodzieży. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, ale z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko wystąpienia hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. Ryzyko rozwoju hipokalcemii podczas leczenia denosumabem jest tym większe, im wyższy jest stopień zaburzeń czynności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, u 19% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) oraz u 63% pacjentów dializowanych wystąpiła hipokalcemia pomimo suplementacji wapnia. Całkowita częstość występowania klinicznie istotnej hipokalcemii wyniosła 9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych przyjmujących denosumab obserwowano również zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia wapnia i zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i wit. D.

Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denosumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tyg. i 120 mg/tydz. przez 3 tyg.

RANKL występuje w postaci przezbłonowego lub rozpuszczalnego białka. RANKL jest konieczny do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów, które są jedynym rodzajem komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Nasilona aktywność osteoklastów, stymulowana przez RANKL, jest głównym mediatorem niszczenia kości w chorobie nowotworowej z przerzutami do kości i w szpiczaku plazmocytowym. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości oraz niszczenie kości indukowane przez nowotwór. Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych wykazujących ekspresję ligandu RANK oraz podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich wykazujących ekspresję RANK. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, w wyniku czego dochodzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów. W konsekwencji ograniczona zostaje osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zastępowane jest nieproliferacyjną, zróżnicowaną, gęsto utkaną nową tkanką kostną.

1 fiol. zawiera 120 mg denosumabu w 1,7 ml roztw. (70 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym z linii komórkowej ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA.