Produkt leczniczy zawiera wyłącznie estrogen i jest przeznaczony do stosowania w HTZ. Preparat przyjmuje się doustnie, raz/dobę, bez przerwy w stosowaniu. Leczenie objawów menopauzalnych powinno się rozpoczynać od najmniejszej skutecznej dawki hormonów i być kontynuowane przez możliwie najkrótszy czas. Zwiększenie lub zmniejszenie dawki dobowej można rozważyć, gdy po 3 m-cach leczenia nie wystąpi zadowalające złagodzenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów lub, gdy produkt leczniczy nie jest dobrze tolerowany. U kobiet z usuniętą macicą, leczenie produktem leczniczym można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet z zachowaną macicą, niemiesiączkujących i stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ, leczenie produktem leczniczym można rozpocząć w 5 dniu krwawienia, tylko w skojarzeniu z progestagenem przez co najmniej 12-14 dni. U kobiet stosujących dotychczas ciągłą złożoną HTZ, leczenie produktem leczniczym razem z progesteronem można rozpocząć w dowolnym dniu. Rodzaj i dawka progestagenu powinny zapewnić zahamowanie proliferacji endometrium wywołanej estrogenami. Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabl., powinna przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe w ciągu następnych 12 h. Jeśli minęło więcej niż 12 h, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabl. Pominięcie dawki u kobiet z zachowaną macicą może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia lub plamienia. Jeśli wcześniej nie stwierdzono endometriozy nie zaleca się stosowania progestagenu u kobiet z usuniętą macicą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. Porfiria.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy (ze względu na niewydolność jajników lub ich usunięcie) są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W okresie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy przeprowadzać wg ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, występowało w przeszłości i/lub nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga dokładnego monitorowania. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym: mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza; czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; kamica żółciowa; migrena lub nasilone bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma oskrzelowa; otoskleroza. Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; bóle głowy typu migrenowego; ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania estrogenów w monoterapii przez długi czas. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii zwiększa się 2- do 12-krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Ryzyko może pozostać zwiększone przez 10 lat od zakończenia leczenia. Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowaną macicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ. U kobiet z zachowaną macicą podczas 1-szych m-cy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie trwania leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu. Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do stanu przednowotworowego lub nowotworu w przetrwałych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii, u których wcześniej stwierdzono endometriozę lub u których stwierdzono przetrwałe ogniska endometriozy, należy rozważyć włączenie progestagenu podczas hormonalnej terapii zastępczej. Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowoprogestagenową terapię i możliwe, że także wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od tego, jak długo stosowano HTZ. Badanie Women’s Health Initiative (WHI) nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały przeważnie niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie mniejsze niż u pacjentek stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe produkty lecznicze. Zwiększone ryzyko jest widoczne po ok. 3 latach leczenia, ale w ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (zwykle do 5 lat) ryzyko to wraca do wartości wyjściowych. HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obrazie mammograficznym i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo tych zdarzeń jest większe w 1-szym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana. Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc. WMC >30 kg/m2 pc.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodnego poglądu dotyczącego wpływu żylaków na wystąpienie ŻChZZ. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, zalecane jest okresowe odstawienie HTZ na 4-6 tyg. przed operacją. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie u krewnych 1-ego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u członków rodziny lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazana. U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Należy poinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową HTZ. Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby naczyń wieńcowych u kobiet z usuniętą macicą stosujących estrogeny w monoterapii. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i monoterapia estrogenowa stosowana ogólnoustrojowo są związane z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, dlatego też pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowane podczas stosowania estrogenów lub złożonych produktów leczniczych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzone w tej grupie pacjentek. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenie T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, a-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Dostępne są dane dotyczące prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ powyżej 65 lat. Tabl. produktu leczniczego zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nieznany jest wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Metabolizm estrogenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P450, do których zalicza się przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i przeciwzakaźne produkty lecznicze (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego mogą indukować metabolizm estrogenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień.

Stosowanie preparatu u kobiet w ciąży lub z jej podejrzeniem jest przeciwwskazane.

W przeprowadzonych badaniach klinicznych u mniej niż 10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane produktu leczniczego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: tkliwość lub ból piersi, ból brzucha, obrzęki i ból głowy. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zatorowość żylna. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności; (niezbyt często) niestrawność, wymioty, wzdęcia i/lub wiatry. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) tkliwość, powiększenie lub ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (<1/10 000, o częstości nieznanej - nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny, udar mózgu, zawroty głowy, depresja; zaburzenia żołądka i jelit: biegunka; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: nieregularne krwawienia z dróg rodnych; badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenami: zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna; choroba pęcherzyka żółciowego; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty; plamica naczyniowa, świąd; kandydoza pochwy; estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium; hiperplazja endometrium lub powiększenie mięśniaków macicy; bezsenność; padaczka; zaburzenia libido NOS (niezdefiniowane inaczej); nasilenie astmy; prawdopodobnie demencja. Ryzyko raka piersi. Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ. Badanie MWS - szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ - szczegóły patrz ChPL. Amerykańskie badania WHI - dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko raka endometrium. Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi ok. 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest wskazane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium. W zależności od długości stosowania estrogenów w monoterapii oraz dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi 5-55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet 50-65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; (0,8-1,2)). Nowotwór jajnika. Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet 50-54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju ŻChZZ, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w 1-szym roku stosowania HTZ. Badania WHI - dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko choroby wieńcowej. Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ powyżej 60 lat. Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu. Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Połączone badania WHI - dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego w okresie 5 lat stosowania HTZ - szczegóły patrz ChPL.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Nie jest dostępne swoiste antidotum i stosuje się leczenie objawowe.

Substancja czynna, syntetyczny 17b-estradiol jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i powoduje zniesienie objawów menopauzalnych. Ustąpienie objawów menopauzalnych następuje w ciągu kilku 1-szych tyg. leczenia.

1 tabl. powl. zawiera 2 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego; 1 tabl. powl. mite zawiera 1 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego.