Podawanie leku i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dorośli. Zalecane dla dorosłych pacjentów dawki leku to 50-100 mg/m2 pc./dobę w dniach 1. do 5. lub 100-120 mg/m2 pc./dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3-4 tyg. w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii, które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni. Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia ClCr od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Populacja osób w podeszłym wieku. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek. Dzieci i młodzież. Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa. Lek stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach 75-150 mg/m2 pc./dobę przez 2-5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru ClCr. ClCr >50 ml/min: 100% dawki; ClCr 15-50 ml/min: 75% dawki. W przypadku pacjentów, u których ClCr jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony. Wielkość kolejnych dawek w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania leku przez pacjenta i efektów klinicznych. Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie.

Etopozyd należy stosować wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem wykwalifikowanego lekarza, z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z produktami cytotoksycznymi. Produkt może być podawany wyłącznie w długotrwałej inf. dożylnej. Nie wolno go podawać w szybkim wstrzyk. dożylnym. Etopozyd w postaci koncentratu do sporządzania roztw. do inf. należy przed użyciem rozcieńczyć 5% roztw. glukozy lub 0,9% roztw. chlorku sodu, do uzyskania stężenia 0,2-0,4 mg/ml. Końcowe stężenie wynosi zazwyczaj nie więcej niż 0,25 mg/ml. Przygotowany roztw. należy podawać w postaci inf. dożylnej, trwającej co najmniej 30-60 minut. Istnieją zgłoszenia o wystąpieniu niedociśnienia tętniczego w przypadku szybkiego podawania dożylnego. U niektórych pacjentów, zależnie od tolerancji, konieczne może być wydłużenie czasu inf. Zaczerwienienie twarzy pacjenta wskazuje na zbyt szybkie podawanie inf. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania leku poza naczynie. Po rozpoczęciu leczenia kolejne dawki produktu leczniczego należy dostosować, jeśli u pacjenta klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min.

Stosowanie etopozydu jest przeciwwskazane u następujących pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <15 ml/min); z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku; podczas karmienia piersią; otrzymujących jednocześnie szczepionkę przeciw żółtej febrze lub inne żywe szczepionki.

Etopozyd może być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednią wiedzą i doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Etopozydu nie należy podawać w postaci wstrzyk. dotętniczych i do jam ciała (doopłucnowo, dootrzewnowo lub do innych jam ciała). Podczas dożylnego podawania etopozydu należy zachować ostrożność w celu uniknięcia wynaczynienia. Nieznany jest jeszcze sposób szczególnego leczenia reakcji występujących po wynaczynieniu. Stosowanie etopozydu może spowodować ciężką mielosupresję z możliwością zakażenia lub krwawienia. Opisywano również przypadki zakończone zgonem. Podczas i po zakończeniu leczenia etopozydem należy uważnie kontrolować czynność szpiku kostnego. Zahamowanie czynności szpiku kostnego powodujące ograniczenie dawki jest najbardziej znaczącym działaniem toksycznym związanym z leczeniem etopozydem. Na początku leczenia i przed podaniem każdej kolejnej dawki należy skontrolować liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów, stężenie hemoglobiny oraz wzór odsetkowy krwi. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia etopozydem była stosowana radioterapia i/lub chemioterapia, należy zachować odpowiedni odstęp czasu między kuracjami, aby umożliwić regenerację szpiku kostnego. Jeśli liczba leukocytów zmniejszy się poniżej 2000/mm3 lub liczba płytek krwi jest poniżej 50 000/mm3, należy wstrzymać dalsze podawanie produktu leczniczego, aż do uzyskania poprawy parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi >100 000/mm3, liczba leukocytów >4000/mm3). W zależności od tego, czy etopozyd jest stosowany w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym, parametry hematologiczne krwi zazwyczaj osiągają poprawę w ciągu 21 dni. W trakcie leczenia należy monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których schemat leczenia obejmował etopozyd, notowano rozwój ostrej białaczki, również niepoprzedzonej zespołem mielodysplastycznym. Nie jest znane ani ryzyko skumulowane, ani czynniki sprzyjające rozwojowi białaczki wtórnej. Sugeruje się udział schematu podawania i dawki skumulowanej etopozydu, ale nie zostało to jednoznacznie ustalone. Całkowita skumulowana dawka etopozydu (.2000 mg/m2 pc.) zwiększa ryzyko ostrej białaczki nielimfoblastycznej. Wtórna białaczka o względnie krótkim okresie utajenia (średnio 35 m-cy) jest typu monocytowego lub mielomonocytowego, charakteryzuje się nieprawidłowościami chromosomu 11q23 i u ok. połowy pacjentów dobrze reaguje na chemioterapię. Rozpoznanie wtórnej białaczki u pacjentów przyjmujących pochodne epipodofilotoksyny jest możliwe na podstawie krótkiego okresu utajenia. Stosowanie etopozydu wiąże się również z rozwojem ostrej białaczki promielocytowej (APL). Wydaje się, że ryzyko jej rozwoju zwiększa podawanie dawek >4000 mg/m2 pc. Przed rozpoczęciem stosowania etopozydu należy wyleczyć zakażenia bakteryjne lub wirusowe. Należy także zapobiegać kontaktom pacjenta z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciwko wirusowi polio. Podczas stosowania etopozydu mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne z takimi objawami, jak dreszcze, gorączka, nagłe zaczerwienienie skóry, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszność czy niedociśnienie tętnicze (które mogą zakończyć się zgonem). W razie wystąpienia opisanych objawów podawanie inf. należy natychmiast przerwać, a następnie podawać leki zwiększające ciśnienie tętnicze krwi, kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe, środki zwiększające objętość krwi. W celu uniknięcia niedociśnienia tętniczego lub skurczu oskrzeli, roztw. do inf. należy podawać w powolnej inf. dożylnej trwającej 30-60 minut. Nudności i wymioty występują u ok. 30-40% pacjentów. Stosowanie leków przeciwwymiotnych umożliwia skuteczne kontrolowanie tego działania niepożądanego. Przed zastosowaniem etopozydu należy ocenić konieczność jego podawania i korzyści z leczenia wobec ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Większość z tych działań ustępuje, jeśli są wcześnie wykryte. Wystąpienie ciężkich działań niepożądanych wymaga zmniejszenia dawki etopozydu lub przerwania jego stosowania oraz wdrożenia odpowiedniego leczenia, zgodnie z kliniczną oceną lekarza. Etopozyd można zastosować ponownie z zachowaniem ostrożności i po dokładnym rozważeniu konieczności dalszego leczenia oraz możliwości nawrotu objawów działania toksycznego. Ryzyko toksycznego działania etopozydu jest zwiększone u pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy systematycznie kontrolować czynność tych narządów ze względu na ryzyko kumulacji leku. Etopozyd należy podawać ostrożnie pacjentom poddawanym radioterapii lub chemioterapii, pacjentom z zaburzeniami rytmu serca, z przebytym zawałem mięśnia sercowego, z zaburzeniami czynności wątroby, z zaburzeniami czynności nerek, neuropatią obwodową, z zaburzeniami oddawania moczu, padaczką, uszkodzeniem mózgu lub z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej. Lek zawiera 260,6 mg/ml etanolu. Pacjent o pc. 1,6 m2 otrzymuje 2,5 g etanolu wraz z dawką etopozydu 120 mg/m2 pc. Należy o tym pamiętać podczas stosowania etopozydu u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu lub którzy obecnie stosują disulfiram. Produktu leczniczego nie należy podawać dzieciom poniżej 6 m-cy ze względu na zawartość alkoholu benzylowego (20 mg/ml) i możliwość wystąpienia kwasicy metabolicznej. Etopozyd wykazuje działanie mutagenne i rakotwórcze. Należy to wziąć pod uwagę podczas planowania długotrwałej terapii. Mężczyźni leczeni etopozydem powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Etopozyd może spowodować nieodwracalną niepłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia. Nie przeprowadzono badań wpływu etopozydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują takie działania niepożądane, jak uczucie zmęczenia i senność, nie powinni wykonywać tych czynności.

Etopozyd może nasilać cytotoksyczne i hamujące czynność szpiku działanie innych produktów leczniczych (np. cyklosporyny). Po zastosowaniu dużych dawek cyklosporyny (po podaniu których jej stężenie we krwi przekraczało 2000 ng/ml) w skojarzeniu z etopozydem ekspozycja na etopozyd (AUC) zwiększała się o 80%, a klirens ogólnoustrojowy zmniejszał się o 38% w porównaniu z etopozydem stosowanym w monoterapii. Skojarzone stosowanie z fenytoiną wiąże się ze zwiększeniem klirensu etopozydu i zmniejszeniem jego skuteczności. Radioterapia lub podawanie produktów hamujących czynność szpiku może nasilać mielosupresję wywołaną przez etopozyd. Działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych może się nasilać. Jednoczesne stosowanie etopozydu i warfaryny może spowodować zwiększenie wartości INR. Podczas skojarzonego leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR. Fenylobutazon, salicylan sodu oraz ASA mogą wypierać etopozyd z połączenia z białkami osocza. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etopozydu z lekami hamującymi aktywność fosfatazy (tj. chlorowodorek lewamizolu). Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych (np. szczepionki przeciw żółtej febrze) u pacjentów ze zmniejszoną odpornością w wyniku chemioterapii może prowadzić do ciężkich zakażeń, nawet prowadzących do zgonu. W badaniach nieklinicznych wykazano oporność krzyżową miedzy antracyklinami a etopozydem. Etopozyd jest zazwyczaj stosowany w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, a ich synergistyczne działanie z etopozydem związane jest głównie z działaniem cytotoksycznym. Taki synergizm wykazano w badaniach in vitro dla niektórych leków, w tym dla metotreksatu i cisplatyny.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Istnieją podejrzenia, że etopozyd stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie uszkodzenie płodu. Dlatego etopozydu nie należy stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę. Ze względu na możliwość mutagennego działania etopozydu, kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni podczas leczenia i przez okres do 6 m-cy po jego zakończeniu stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjentom, którzy planują potomstwo po zakończeniu leczenia należy zalecić specjalistyczną konsultację genetyczną. Etopozyd może osłabiać płodność mężczyzn. Nie wiadomo, czy etopozyd przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki, dlatego należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie etopozydu po uwzględnieniu znaczenia leczenia dla matki.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) ostra białaczka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku kostnego (opisywano mielosupresję zakończoną zgonem), leukopenia, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość. Zaburzenia serca: (często) zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje typu anafilaktycznego (mogą zakończyć się zgonem). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) neuropatia obwodowa; (rzadko) napady drgawek (wiążą się sporadycznie z reakcjami alergicznymi), przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność, uczucie zmęczenia). Zaburzenia oka: (rzadko) przemijająca utrata wzroku. Zaburzenia układu naczyniowego: (często) przemijające niedociśnienie skurczowe po szybkim podaniu dożylnym, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żyły. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, zaparcie, nudności i wymioty; (często) zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej i przełyku), biegunka; (rzadko) dysfagia, zaburzenia smaku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) toksyczne działanie na wątrobę. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, pigmentacja; (często) wysypka, pokrzywka, świąd; (niezbyt często) obrzęk twarzy i języka, pocenie się; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nawrót objawów popromiennego zapalenia skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia, złe samopoczucie; (często) wynaczynienie (powikłaniami wynaczynienia opisywanymi po wprowadzeniu etopozydu do obrotu były miejscowe toksyczne działania na tkankę miękką, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry). Średnia procentowa częstość działań niepożądanych, notowana podczas badań z zastosowaniem etopozydu stosowanego w monoterapii. Toksyczność hematologiczna. Po podaniu etopozydu opisywano przypadki mielosupresji zakończonej zgonem. Zahamowanie czynność szpiku kostnego jest najczęściej działaniem ograniczającym dawkę etopozydu. Czynność szpiku kostnego powraca zazwyczaj w pełni do normy przed upływem 20 dni. Normalizacja parametrów hematologicznych zazwyczaj następuje po 24-28 dniach od ostatniej dawki, a podczas stosowania etopozydu w monoterapii nie obserwowano kumulacji działania toksycznego. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (u ok. 40%). Nadir liczby granulocytów i płytek krwi występuje na ogół po 10-14 dniach od podania etopozydu lub fosforanu etopozydu, zależnie od drogi podania i schematu leczenia. Nadir występuje wcześniej po podaniu dożylnym niż po podaniu doustnym. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) obserwowano w 60-91% i 7-17% przypadków po podaniu, odpowiednio, etopozydu i fosforanu etopozydu. Małopłytkowość i ciężką małopłytkowość (mniej niż 50 000 komórek/mm3) obserwowano w 28-41% i 4-20% przypadków po podaniu, odpowiednio, etopozydu i fosforanu etopozydu. U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem i fosforanem etopozydu bardzo często występowała gorączka i zakażenie. Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy. Głównymi objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy są nudności i wymioty, notowane u 31-43% pacjentów otrzymujących dożylnie etopozyd. Można je zwykle opanować stosując leki przeciwwymiotne. U 10-13% pacjentów występował jadłowstręt, u 1-6% pacjentów zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, a u 1-13% pacjentów biegunka. Łysienie. Do 66% pacjentów doświadczyło przemijającego łysienia, niekiedy postępującego do całkowitego wyłysienia. Zmiany ciśnienia tętniczego. Niedociśnienie tętnicze. U pacjentów leczonych etopozydem opisywano przemijające niedociśnienie tętnicze, które nie miało związku z toksycznym działaniem na serce lub zmiany w elektrokardiogramie. Niedociśnienie ustępuje zazwyczaj po przerwaniu inf. i/lub zastosowaniu leczenia podtrzymującego, jeśli uznane było za właściwe. Po wznowieniu leczenia inf. należy podawać wolniej. Nie notowano opóźnionego niedociśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze. W badaniach klinicznych opisywano epizody nadciśnienia tętniczego. Jeśli podczas podawania etopozydu wystąpi znaczące nadciśnienie, należy rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Reakcje alergiczne. W trakcie lub bezpośrednio po dożylnym podaniu opisywano reakcje typu anafilaktycznego. Nie wyjaśniono, czy w ich rozwoju odgrywa rolę stężenie etopozydu lub szybkość inf. Ciśnienie tętnicze powraca zazwyczaj do normy w ciągu kilku godzin po przerwaniu inf. Reakcje typu anafilaktycznego mogą wystąpić po podaniu dawki początkowej etopozydu. Częstość reakcji anafilaktycznych była większa u dzieci otrzymujących roztw. do inf. w stężeniu większym niż zalecane. Po podaniu etopozydu występowały ostre, zakończone zgonem reakcje związane ze skurczem oskrzeli. U 2% pacjentów notowano nagłe zaczerwienienie twarzy, a u 3% wysypki skórne. Powikłania metaboliczne. Po podaniu etopozydu w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami występował zespół rozpadu guza, niekiedy zakończony zgonem. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Udowodniono, że etopozyd osiąga duże stężenia w nerkach, co stwarza ryzyko kumulacji leku w przypadku zaburzenia czynności tego narządu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Brak miesiączki, cykle bezowulacyjne, zmniejszenie płodności, skąpe i krótkotrwałe miesiączki.

Po dożylnym podawaniu etopozydu przez 3 dni w całkowitych dawkach 2,4-3,5 g/m2 pc. występowało ciężkie zapalenie błon śluzowych i zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów otrzymujących dawki etopozydu większe niż zalecane występowała kwasica metaboliczna i przypadki ciężkiego działania toksycznego na wątrobę. Nie jest dostępna szczególna odtrutka w przypadku przedawkowania. Należy uważnie monitorować stan pacjenta i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Etopozyd jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny o znaczącym działaniu cytotoksycznym i właściwościach zależnych od schematu dawkowania. Mechanizm działania etopozydu polega na rozszczepieniu jednego lub obu łańcuchów DNA przez zaburzenie czynności topoizomerazy II (enzym otwierający łańcuch DNA) i tym samym hamowanie syntezy DNA w początkowej fazie działania topoizomerazy. Śmierć komórki zależy od stężenia etopozydu i czasu trwania narażenia komórki na jego działanie. Etopozyd działa zależnie od fazy cyklu komórkowego; zatrzymując komórki w fazie S i wczesnej fazie G2. Etopozyd różni się od innych znanych pochodnych podofilotoksyny tym, że nie powoduje kumulacji w metafazie, lecz zapobiega mitozie komórek oraz niszczy komórki przygotowujące się do mitozy.

1 ml koncentratu zawiera 20 mg etopozydu.