Leczenie produktem leczniczym powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu. Produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Dawkowanie trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust., patrz ChPL. Produktu leczniczego nie można zastępować innymi postaciami dabrafenibu, ponieważ nie wykazano ich biorównoważności. Zalecaną dawkę produktu leczniczego stosowaną 2x/dobę ustala się na podstawie mc. Schemat dawkowania w zależności od mc. Mc. 8-9 kg: 20 mg dabrafenibu 2x/dobę, (2 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 10-13 kg: 30 mg dabrafenibu 2x/dobę, (3 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 14-17 kg: 40 mg dabrafenibu 2x/dobę, (4 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 18-21 kg: 50 mg dabrafenibu 2x/dobę, (5 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 22-25 kg: 60 mg dabrafenibu 2x/dobę, (6 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 26-29 kg: 70 mg dabrafenibu 2x/dobę, (7 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 30-33 kg: 80 mg dabrafenibu 2x/dobę, (8 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 34-37 kg: 90 mg 34 do 37 kg 2x/dobę, (9 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 38-41 kg: 100 mg dabrafenibu 2x/dobę, (10 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 42-45 kg: 110 mg dabrafenibu 2x/dobę, (11 tabl. 10 mg 2x/dobę); mc. 46-50 kg: 130 mg dabrafenibu 2x/dobę, (13 tabl. 10 mg 2x/dobę); ł51 kg: 150 mg dabrafenibu 2x/dobę, (15 tabl. 10 mg 2x/dobę), szczegóły patrz ChPL. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem leczniczym należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza. Pominięcie lub opóźnienie podania dawki. Jeśli dojdzie do pominięcia dawki produktu leczniczego, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 6 h. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu produktu leczniczego nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze. Modyfikacja dawki. Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia. Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno dabrafenib, jak i trametynib. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (ang. RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ang. ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki). Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane): kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia. Stopień 4: całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia, szczegóły patrz ChPL. Zalecane poziomy zmniejszania dawek z powodu działań niepożądanych. Szczegóły patrz ChPL. Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych. Gorączka. Jeśli tempe. ciała pacjenta wynosi ł38°C, leczenie dabrafenibem i trametynibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h (1) podając taką samą dawkę lub (2) zmniejszając dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i/lub towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie błony naczyniowej oka. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory. W przypadku bezwzględnego zmniejszenia LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED). W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc. W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, w związku z czym ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być zwiększona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej dabrafenibem i trametynibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania dabrafenibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt. Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do doustnego podawania. Produkt leczniczy należy przyjmować bez posiłku, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Mleko matki i/lub mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo. Zaleca się przyjmowanie dawek produktu leczniczego mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 h między dawkami. Dawkę trametynibu przyjmowaną raz/dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką produktu leczniczego. Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ, zawiesina przygotowana z tabl. produktu leczniczego może być podana przez zgłębnik.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z trametynibem w postaci prosz. do sporz. roztw. doust., ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności dabrafenibu stosowanego w monoterapii i trametynibu stosowanego w monoterapii w leczeniu glejaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem trametynibem, patrz ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z glejakiem z genem BRAF typu dzikiego. Nie należy stosować dabrafenibu u pacjentów z glejakiem z genem BRAF typu dzikiego. Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka. Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co m-c w trakcie leczenia oraz przez okres do 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 m-cy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (kinaz MAP), przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki). Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym. Należy wykonać badania przesiewowe pacjentów w kierunku ukrytych współistniejących nowotworów złośliwych. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 m-cy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie stwierdzonej nieprawidłowości należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie krwotoku. U pacjentów dorosłych przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm3) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. U dzieci i młodzieży przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano reakcje okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie ciała rzęskowego tęczówki, przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka m-cy. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem opisywano objawy okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego tęczówki i zapalenie tęczówki. Pacjentów należy rutynowo monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano przypadki obuocznego zapalenia wszystkich części błony naczyniowej oka (panuveitis) lub obuocznego zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego sugerujące zespół Vogta-Koyanagiego-Harady. Należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia stanu zapalnego w oku i rozważyć konsultację z okulistą. Może zajść konieczność leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. W badaniach klinicznych z dabrafenibem u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie gorączki. Odnotowano ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temp. ciała (definiowane jako gorączka której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i/lub ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek). U dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem mediana czasu do pierwszego wystąpienia gorączki wyniosła 1,5 m-ca. U dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem, którzy otrzymywali dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem i u których wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych epizodów gorączki miała miejsce w pierwszym m-cu leczenia, a u około 1/3 pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. Leczenie dabrafenibem i trametynibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ł38°C. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła około 1 m-ca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 m-cy. U pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Szczegółowe informacje znajdują się w ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niewydolność nerek stwierdzono u Ł1% dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U dorosłych pacjentów obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek. W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i niedociśnienia. Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione. W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem u dorosłych pacjentów obserwowano przypadki zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem obserwowano wysypkę u 49% dzieci i młodzieży. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. SCAR), w tym zespołu Stevens-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. U dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit. U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. U dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia dabrafenibem i trametynibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednie poradnictwo w zakresie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 tyg. po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tyg. po zakończeniu leczenia trametynibem. Mężczyźni przyjmujący dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (ang. HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie dabrafenibu i trametynibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Występowanie TLS, który może być śmiertelny, miało miejsce w przebiegu leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem. Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, ponieważ środki takie mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu. Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych. Dlatego przy rozpoczynaniu leczenia dabrafenibem zasadnicze znaczenie ma przegląd stosowanych przez pacjenta leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami określonych enzymów metabolizujących lub transporterów, jeżeli nie jest możliwa kontrola skuteczności i modyfikowanie dawek. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z warfaryną powoduje zmniejszenie ekspozycji na warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i warfaryny oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecana jest dodatkowa kontrola międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR). Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z digoksyną może spowodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i digoksyny (substratu transportera) oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecana jest dodatkowa kontrola stężenia digoksyny. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maks. dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera <0,00078 mg alkoholu benzylowego w każdej tabl. do sporządzania zawiesiny doustnej. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Pacjentów w wieku poniżej 3 lat należy kontrolować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Należy poinformować pacjentki, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu związanych z substancją pomocniczą alkoholem benzylowym, która z czasem może ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną. Należy zachować ostrożność stosując dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ alkohol benzylowy może z czasem ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną. Dabrafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji oraz zdolności ruchowych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dabrafenibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów dotyczących oczu, które mają wpływ na takie czynności.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Dabrafenib jest substratem enzymów metabolizujących CYP2C8 i CYP3A4, natomiast aktywne metabolity, hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib, są substratami CYP3A4. W związku z tym, produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Podczas podawania dabrafenibu należy w miarę możliwości rozważyć stosowanie leków alternatywnych. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy też unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Zastosowanie 400 mg ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) raz na dobę z 75 mg dabrafenibu 2x/dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 71% i Cmax dabrafenibu o 33% w porównaniu do zastosowania samego dabrafenibu. Skojarzone podawanie spowodowało zwiększenie AUC hydroksyi demetylodabrafenibu (zwiększenie o odpowiednio 82% i 68%). Zaobserwowano zmniejszenie o 16% AUC karboksydabrafenibu. Zastosowanie 600 mg gemfibrozylu (inhibitor CYP2C8) 2x/dobę z 75 mg dabrafenibu 2x/dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 47%, ale nie zmieniło Cmax dabrafenibu w porównaniu do zastosowania samego dabrafenibu. Gemfibrozyl nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity dabrafenibu (Ł13%). Zastosowanie ryfampicyny (induktora CYP3A4/CYP2C8) w dawce 600 mg raz/dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg 2x/dobę spowodowało zmniejszenie Cmax (27%) i AUC (34%) dabrafenibu podawanego w dawkach wielokrotnych. Nie odnotowano istotnych zmian w AUC hydroksydabrafenibu. AUC karboksydabrafenibu zwiększyło się o 73%, a AUC demetylodabrafenibu zmniejszyło się o 30%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dabrafenibu w wysokości 150 mg 2x/dobę i leku zwiększającego odczyn pH, rabeprazolu, w dawce 40 mg raz/dobę spowodowało 3% zwiększenie AUC i 12% zmniejszenie Cmax dabrafenibu. Te zmiany w AUC i Cmax dabrafenibu uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie oczekuje się, by produkty lecznicze zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające) zmniejszały biodostępność dabrafenibu. Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę białek transportujących. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre produkty lecznicze, których działanie jest zależne od aktywności białek transportujących. Zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia działania klinicznego tych produktów leczniczych. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych produktów leczniczych. Enzymy, które mogą ulegać indukcji to: CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe P-gp, jak również inne białka transportujące, np. MRP-2 mogą być również indukowane. W oparciu o badania kliniczne z rozuwastatyną nie należy spodziewać się indukcji OATP1B1/1B3 i BCRP. W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. W badaniu klinicznym interakcji lekowych wartości Cmax i AUC midazolamu podanego doustnie (substrat CYP3A4) zmniejszyły się o odpowiednio 47% i 65% w przypadku jednoczesnego podawania dabrafenibu w dawkach wielokrotnych. Zastosowanie dabrafenibu z warfaryną spowodowało zmniejszenie AUC S- i R- warfaryny odpowiednio o 37% i 33% w porównaniu do zastosowania warfaryny w monoterapii. Wartości Cmax S- i R- warfaryny zwiększyły się o 18% i 19%. Należy oczekiwać interakcji z wieloma produktami leczniczymi eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie kontroli skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich produktów leczniczych lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania. Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Szacuje się, że opisane interakcje dotyczą wielu produktów leczniczych, choć ich znaczenie będzie różne. Grupy produktów leczniczych, których może to dotyczyć to, między innymi: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon); antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina); leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel); leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna); leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy); leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol); antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil); glikozydy nasercowe (np. digoksyna); kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon); leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir); hormonalne środki antykoncepcyjne; leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem); leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus); statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna). Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenie wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDPglukuronylotransferazy (UGT) i białek transportujących (np. PgP lub MRP-2) może się zwiększać, a pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania (ang. „mechanism based”) inhibitorem CYP3A4. W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki rozuwastatyny (substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu dorosłym pacjentom Cmax rozuwastatyny wzrosło 2,6 krotnie, natomiast AUC uległo jedynie minimalnej zmianie (7% wzrost). Istnieje małe prawdopodobieństwo, by zwiększenie Cmax rozuwastatyny miało znaczenie kliniczne. Należy także zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi interakcji trametynibu z produktami leczniczymi, wymienionymi w ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tyg. po zakończeniu leczenia trametynibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania dabrafenibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne. Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Dodatkowe informacje dotyczące trametynibu, patrz także ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie ma danych dotyczących wpływu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem na płodność u ludzi. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ u zwierząt obserwowano wpływ na narządy rozrodcze zarówno u samców, jak i u samic. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dodatkowe informacje, patrz ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością ł20%) były: gorączka (70%), wysypka (49%), ból głowy (47%), wymioty (40%), uczucie zmęczenia (36%), suchość skóry (35%), biegunka (34%), krwotok (34%), nudności (29%), trądzikopodobne zapalenie skóry (29%), ból brzucha (28%), neutropenia (26%), kaszel (24%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (22%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi (stopień 3/4) działaniami niepożądanymi były: neutropenia (15%), gorączka (11%), zwiększona aktywność aminotransferaz (6%) i zwiększenie mc. (5%). Dane dotyczące wpływu długotrwałego stosowania na wzrost i dojrzewanie kośćca u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był w dużej mierze spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym uprzednio u pacjentów dorosłych. Wymienione niżej dodatkowe działania niepożądane były dotychczas zgłaszane wyłącznie u pacjentów dorosłych leczonych dabrafenibem w postaci kaps. i trametynibem w postaci tabl.: rak płaskonabłonkowy skóry, łojotokowe rogowacenie, neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa), obrzęk limfatyczny, suchość w jamie ustnej, rogowacenie słoneczne, niewydolność nerek (często), czerniak, brodawka starcza, sarkoidoza, chorioretinopatia, nieinfekcyjne zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek, niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, choroba śródmiąższowa płuc, rabdomioliza (niezbyt często), perforacja przewodu pokarmowego, limfohistiocytoza hemofagocytarna (rzadko), zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevens-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (częstość nieznana). Ponadto, zgłaszano przypadki obuocznego zapalenia wszystkich części błony naczyniowej oka (panuveitis) lub obuocznego zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego sugerujące zespół Vogta-Koyanagiego-Harady. Bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oceniano w puli danych zbiorczych do oceny bezpieczeństwa, pochodzących od 171 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z 2 badań z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją BRAF V600. W chwili włączenia do badania 4 (2,3%) pacjentów było w wieku od 1 do <2 lat, 39 (22,8%) pacjentów było w wieku od 2 do <6 lat, 54 (31,6%) pacjentów było w wieku od 6 do <12 lat, a 74 (43,3%) pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Średni czas trwania leczenia wyniósł 2,3 roku. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zanokcica, zapalenie jamy nosowo-gardłowej; (często) zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (bardzo często) brodawczak skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, leukopenia; (często) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, zmniejszony apetyt. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka; (niezbyt często) odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu. Zaburzenia serca: (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej, bradykardia; (niezbyt często) blok przedsionkowo-komorowy. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok; (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty; (często) zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej; (niezbyt często) zapalenie okrężnicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) trądzikopodobne zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, wysypka, rumień; (często) uogólnione złuszczające zapalenie skóry, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie mieszków włosowych, zmiana skórna, zapalenie tkanki tłuszczowej, nadmierne rogowacenie, nadwrażliwość na światło; (niezbyt często) ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, pęknięcia skóry, nocne poty, nadmierne pocenie się. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból w kończynie; (często) ból mięśni, skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, zwiększenie mc.; (często) zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, dreszcze, obrzęk obwodowy, choroba grypopodobna. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (często) hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, szczegóły patrz ChPL. Zwiększenie mc. było zgłaszane tylko w populacji dzieci i młodzieży. Działanie to było zgłaszane jako działanie niepożądane u 16% dzieci i młodzieży, w tym w 3. stopniu nasilenia u 5% pacjentów, a odsetek zakończenia leczenia wyniósł 0,6% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zgłoszonego zwiększenia mc. u dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem wyniosła 3,5 m-ca. Zwiększenie mc. o ł2 percentyle BMI (wskaźnik mc.) dla wieku względem wartości wyjściowych obserwowano u 36% pacjentów. Epizody krwotoku obserwowano u 34% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 1,2% pacjentów. Najczęstsze zdarzenie krwotoku (krwawienie z nosa) zgłoszono u 18% dzieci i młodzieży. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu krwotoku u dzieci i młodzieży wyniosła 2,6 m-ca. U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki powodujące zgon. Ryzyko wystąpienia krwotoku może zwiększać się pod wpływem jednoczesnego stosowania leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. W przypadku wystąpienia krwotoku pacjentów należy leczyć stosownie do wskazań klinicznych. Zmniejszenie LVEF zgłaszano u 5,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u <1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wyniosła około jednego m-ca. Do badań klinicznych dabrafenibu nie włączano pacjentów z wartościami LVEF mniejszymi niż dolna granica normy przyjęta w ośrodku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów, których stan może powodować zaburzenia czynności lewej komory serca. Należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. W badaniach klinicznych dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem obserwowano gorączkę. Gorączkę zgłoszono u 70% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 11% pacjentów. Około połowa pierwszych przypadków gorączki u pacjentów dorosłych wystąpiła w ciągu pierwszego m-ca leczenia, a u około 1/3 pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. U 1% pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii w całej populacji pacjentów dorosłych do oceny bezpieczeństwa ciężkie, stwierdzano niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temp. ciała (definiowane jako gorączka, której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i/lub ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u pacjentów z wyjściowo prawidłową czynnością nerek). Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby. W populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowało bardzo często; było ono zgłaszane odpowiednio u 13% i 16% pacjentów. Dodatkowe informacje, patrz ChPL trametynibu w postaci prosz. do sporz. roztw. doust. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu nadciśnienia u dzieci i młodzieży wyniosła 5,4 m-ca. Niedociśnienie zgłoszono u 4,1% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia ł3. wystąpiły u 2,3% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu hipotonii u dzieci i młodzieży wyniosła 2,2 m-ca. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Bóle stawów zgłaszano bardzo często w całej populacji do oceny bezpieczeństwa składającej się z pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. W populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa ból stawów zgłoszono u 13% pacjentów, przy czym u <1% pacjentów miał on nasilenie stopnia 3. Ból stawów zgłoszono u 25% dorosłych pacjentów, choć ich nasilenie było przeważnie 1. i 2. stopnia. Bóle stawów o 3. stopniu nasilenia obserwowano niezbyt często (<1%). Hipofosfatemię zgłaszano często w całej populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa, otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, odpowiednio u 4% i 5,8% pacjentów. Należy zauważyć, że zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 1% pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży hipofosfatemia występowała tylko w 1. i 2. stopniu nasilenia. Zapalenie trzustki zgłoszono u 1,2% dzieci i młodzieży, przy czym u <1% pacjentów miało ono 3. stopień nasilenia. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów wystąpił jeden epizod zapalenia trzustki w pierwszym dniu podawania dabrafenibu pacjentowi z uogólnionym czerniakiem i zdarzenie to nawróciło po ponownym włączeniu leczenia w zmniejszonej dawce. Bóle brzucha o niewyjaśnionej przyczynie powinny być szybko diagnozowane, z uwzględnieniem oznaczenia aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować wznawiając leczenie po epizodzie zapalenia trzustki. W całej populacji pacjentów dorosłych do oceny bezpieczeństwa, leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, rak płaskonabłonkowy skóry rozwinął się u 2% pacjentów, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 18-31 tyg. Mediana czasu do rozpoznania pierwszego epizodu raka płaskonabłonkowego skóry wyniosła 223 dni (zakres 56-510 dni). Wszyscy dorośli pacjenci, u których rozwinął się rak płaskonabłonkowy skóry kontynuowali leczenie bez modyfikowania dawek. Aktywacja szlaku sygnałowego kinazy MAP w komórkach BRAF typu dzikiego, w tym z mutacją RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF może prowadzić do zwiększonego ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra. Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra zgłaszano u <1% pacjentów ze zbiorczej populacji pacjentów dorosłych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, obserwowano przypadki nowotworów związanych z RAS. Pacjentów należy kontrolować odpowiednio do wskazań klinicznych. Niewydolność nerek wywołana przez azotemię przednerkową związaną z gorączką lub ziarniniakowe zapalenie nerek występowały niezbyt często u pacjentów dorosłych; jednakże, nie oceniano dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określanej jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN). U pacjentów takich należy zachować ostrożność.

Nie zgłaszano ostrych objawów przedawkowania u dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem w badaniach klinicznych. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednią kontrolę.

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, którą stwierdzono u 19% dzieci i młodzieży z glejakiem o niskim stopniu złośliwości i u około 5% dzieci i młodzieży z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.

1 tabl. do sporz. zaw. doust. zawiera 10 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu.