Poznano następujące interakcje związane z wielokrotnym przyjmowaniem flukonazolu, wpływ jednorazowej dawki 150 mg flukonazolu nie był jeszcze oceniany. Ryfampicyna. Równoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powoduje obniżenie o 25% wartości AUC i skrócenie o 20% T0,5 flukonazolu. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu podawanej pacjentom otrzymującym ryfampicinę. Hydrochlorotiazyd. Podczas badania interakcji farmakokinetycznych podawane zdrowym ochotnikom wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu powodowały wzrost stężenia flukonazolu w osoczu krwi o 40%. Leki przeciwzakrzepowe. Flukonazol u zdrowych mężczyzn powodował wydłużenie czasu protrombinowego (12%) po podaniu im warfaryny. Po wprowadzeniu flukonazolu do sprzedaży, podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, odnotowano zdarzające się krwawienia (sińce, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowate stolce) związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u chorych otrzymujących flukonazol równocześnie z warfaryną. Należy ściśle monitorować czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające). Po doustnym podaniu midazolamu, flukonazol wywołuje znaczny wzrost stężenia midazolamu i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Taki efekt dotyczący midazolamu jest słabszy po doustnym podaniu flukonazolu, niż jeśli flukonazol podano dożylnie. Jeżeli jest konieczne równoczesne leczenie benzodiazepinami chorych otrzymujących flukonazol, należy rozważyć obniżenie dawki benzodiazepiny i odpowiednie kontrolowanie stanu pacjenta.Pochodne sulfonylomocznika. Wykazano, że flukonazol u zdrowych ochotników przedłuża T0,5 w surowicy krwi równocześnie podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Flukonazol i podawane doustnie pochodne sulfonylomocznika mogą być stosowane u chorych na cukrzycę, jednak należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia epizodów hipoglikemii. Fenytoina. Równoczesne podawanie flukonazolu i fenytoiny może w istotnym klinicznie stopniu zwiększać stężenie fenytoiny. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie obu leków, należy kontrolować stężenie fenytoiny i jej dawkę dostosować tak, by uzyskać poziom terapeutyczny. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące podawania doustnych środków antykoncepcyjnych podczas przyjmowania wielokrotnych dawek flukonazolu. Podawanie 50 mg flukonazolu nie powodowało zmiany aktywności którychkolwiek hormonów, podczas gdy dawka dobowa 200 mg powodowała wzrost wartości AUC dla etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc nie jest prawdopodobne, by wielokrotne przyjmowanie takich dawek flukonazolu wywierało wpływ na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.U osób przyjmujących flukonazol w dobowej dawce 300 mg przez tydzień stwierdzono wzrost wartość AUC dla etynyloestradiolu i noretyndronu odpowiednio o 24% i 13%. Endogenne steroidy. Podawanie 50 mg flukonazolu na dobę nie zmienia stężenia endogennych steroidów u kobiet: dobowe dawki 200-400 mg wpływają w nieistotnym klinicznie stopniu na stężenie endogennych steroidów lub na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych mężczyzn ochotników. Cyklosporyna. Podczas badania kinetycznego wykonanego u pacjentów po transplantacji nerek otrzymujących flukonazol w dawce dobowej 200 mg, stwierdzono powolny wzrost stężenia cyklosporyny. Jednakże podczas innego badania, w czasie którego wielokrotnie podawano dawkę dobową 100 mg, flukonazol nie wpływał na stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie szpiku. U pacjentów otrzymujących flukonazol zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny w osoczu krwi. Teofilina. Podczas kontrolowanych placebo badań interakcji, podawanie 200 mg flukonazolu przez 14 dni wywoływało obniżenie średnich wartości klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. Stan pacjentów otrzymujących wysokie dawki teofiliny lub narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznego działania teofiliny, jeśli przyjmują flukonazol, powinien być kontrolowany w celu ujawnienia objawów działania toksycznego teofiliny, a prowadzone leczenie należy odpowiednio zmodyfikować, jeśli pojawią się objawy działania toksycznego. Przeprowadzono badania interakcji w związku z występowaniem poważnych zaburzeń rytmu wynikających z wydłużenia odstępu QT u pacjentów otrzymujących równocześnie z terfenadyną przeciwgrzybicze azole. Podczas jednego z badań z użyciem dawki dobowej 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QT. Inne badania, w których stosowano dawki dobowe 400 i 800 mg flukonazolu dowiodły, że flukonazol podawany wielokrotnie w dawkach dobowych 400 mg lub wyższych, w sposób znaczący zwiększa stężenie w osoczu krwi równocześnie przyjmowanej terfenadyny. Ponadto, sporadycznie były zgłaszane przypadki kołatania serca, tachykardii, zawrotów głowy i występowania bólu w klatce piersiowej u pacjentów otrzymujących równocześnie flukonazol i terfenadynę, jednak związek faktu wystąpienia opisywanych działań niepożądanych ze stosowanym leczeniem lub prowadzonym postępowaniem medycznym jest niejasny. Z powodu możliwości wystąpienia tej poważnej interakcji, nie zaleca się równoczesnego leczenia terfenadyną i flukonazolem. U pacjentów przyjmujących równocześnie cyzapryd i flukonazol stwierdzono przypadki zaburzeń serca włącznie z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (tzw. „torsade de pointes”). Wyniki kontrolowanego badania dowiodły, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg i cyzaprydu w dawce 20 mg 4x/dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. W większości tych przypadków pacjenci okazali się predysponowani do wystąpienia arytmii lub cierpieli na poważne schorzenia, dlatego związek pomiędzy występowaniem opisanych przypadków a możliwą interakcją flukonazol - cyzapryd jest niejasny. Dlatego przeciwwskazane jest równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu. Wyniki dwóch badań kinetycznych wskazują, że podczas równoległego stosowania flukonazolu stężenie zydowudyny wzrasta, co najprawdopodobniej wynika ze zmniejszonego powstawania jej głównego metabolitu. Jedno badanie dotyczyło określania stężenia zydowudyny u chorych na AIDS lub ARC, przed lub podczas 15 dni podawania flukonazolu w dawce dobowej 200 mg. Wykazano znaczący wzrost wartości AUC zydowudyny (20%). Podczas drugiego badania (randomizowanego, krzyżowego, wykonanego na dwóch grupach i w dwóch terminach), oceniano stężenie zydowudyny u osób zakażonych wirusem HIV. Dwukrotnie, w odstępie 21 dni, przez kolejnych 7 dni podawano 200 mg zydowudyny co 8 h, albo 200 mg zydowudyny co 8 h łącznie z 400 mg flukonazolu na dobę. Podczas równoczesnego podawania flukonazolu wartość AUC dla zydowudyny znacząco wzrosła (74%). Ze względu na możliwość wystąpienia w takich przypadkach działań niepożądanych związanych z leczeniem zydowudyną należy nadzorować stan chorych poddanych takiemu leczeniu. Ryfabutyna. Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i ryfabutyny prowadzi do wzrostu stężenia ryfabutyny w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków zapalenia błony naczyniowej oka u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i ryfabutyną. Stan pacjentów otrzymujących ryfabutynę i flukonazol powinien być starannie kontrolowany. Takrolimus. Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i takrolimusu, prowadzi do wzrostu stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Doniesiono o występowaniu przypadków działania nefrotoksycznego u chorych leczonych jednocześnie flukonazolem i takrolimusem. Stan pacjentów otrzymujących takrolimus i flukonazol powinien być starannie kontrolowany. Stosowanie flukonazolu u chorych otrzymujących równocześnie astemizol lub inne leki metabolizowane przy udziale układu cytochromu P 450, może być związane ze wzrostem ich stężenia w osoczu krwi. Przy braku wystarczających danych, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego leczenia flukonazolem. Jest to szczególnie ważne w przypadku leków mogących zwiększać odstęp QT. Stan pacjentów powinien być skrupulatnie kontrolowany. Badania interakcji wykazały, że doustne podawanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi lub podczas naświetlań przed transplantacją szpiku, nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Lekarz powinien pamiętać, że badania interakcji międzylekowych dotyczące innych leków nie zostały wykonane, jednak interakcje takie mogą wystąpić.
Komentarze [0]