Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Gdy podczas leczenia zakażenia konieczne jest wielokrotne podawanie dawek, terapię należy kontynuować do czasu, gdy objawy kliniczne i wyniki testów laboratoryjnych wykażą, że zakażenie grzybicze ustąpiło. Niewystarczający okres leczenia może prowadzić do nawrotu zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza: leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 400 mg, następna dawka: 200-400 mg raz/dobę - leczenie trwa zwykle przynajmniej 6-8 tyg., w zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg; leczenie podtrzymujące jako profilaktyka nawrotu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu: 200 mg raz/dobę - stosować 200 mg/dobę przez nieokreślony czas. Kokcydiomykoza: dawkowanie 200-400 mg raz/dobę - czas trwania leczenia 11-24 m-cy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W przypadku niektórych zakażeń, a zwłaszcza zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych, można rozważyć dawkę 800 mg/dobę. Kandydoza inwazyjna: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 800 mg, następna dawka: 400 mg raz/dobę - generalnie zalecany czas leczenia kandydemii wynosi 2 tyg. od pierwszego ujemnego wyniku posiewu krwi i ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów przypisywanych kandydemii. Leczenie kandydozy błoy śluzowej: kandydoza jamy ustnej: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 200-400 mg, następna dawka: 100-200 mg raz/dobę - leczenie trwa 7-21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego; kandydoza przełyku: dawka nasycająca: w pierwszym dniu 200-400 mg, następna dawka: 100-200 mg raz/dobę - leczenie twa 14-30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego; występowanie drożdżaków w moczu: 200-400 mg raz/dobę - leczenie trwa 7-21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego; przewlekła kandydoza zanikowa: 50 mg raz/dobę - leczenie trwa 14 dni; przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50-100 mg/dobę - leczenie trwa do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów: kandydoza jamy ustnej i gardła: 100-200 mg raz/dobę lub 200 mg raz/dobę lub 200 mg 3x/tydz. - nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego; kandydoza przełyku: 100-200 mg raz/dobę lub 200 mg 3x/tydz. - nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych: ostra drożdżyca pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi: pojedyncza dawka 150 mg; leczenie oraz profilaktyka nawracającej drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz/tydz. - dawka podtrzymująca: 6 m-cy. Grzybice skóry: grzybica stóp, grzybica tułowia, grzybica podudzi, drożdżyca skóry: 150 mg raz/tydz. lub 50 mg raz/dobę - 2-4 tyg. (w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tyg.); łupież pstry: 300-400 mg raz/tydz. - 1-3 tyg. lub 50 mg raz/dobę - 2-4 tyg.; grzybica paznokci (onychomikoza): 150 mg raz/tydz. - leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3-6 lub 6-12 m-cy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: 200-400 mg raz/dobę - leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po ustąpienia neutropenii, gdy liczba neutrofili wzrośnie powyżej 1000 komórek na mm3. Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę 50-400 mg bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić i powinna być dobrana w oparciu o poniższe wytyczne: ClCr >50 ml/min - 100% zalecanej dawki; ClCr Ł50 ml/min (bez hemodializ) - 50% zalecanej dawki; hemodializy - 100% zalecanej dawki po każdej hemodializie. Pacjentom hemodializowanym należy po każdej hemodializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do ClCr. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maks. dawki 400 mg/dobę. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy podawany jest w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz poniżej). Niemowlęta, małe dzieci oraz dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat): kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa 6 mg/kg mc., następna dawka: 3 mg/kg mc. raz/dobę. Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi; kandydoza inwazyjnadawka: 6-12 mg/kg mc. raz/dobę zalecenia w zależności od ciężkości choroby; kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka: 6-12 mg/kg mc. raz/dobę zalecenia w zależności od ciężkości choroby; leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu choroby: dawka: 6 mg/kg mc. raz/dobę - zalecenia w zależności od ciężkości choroby; zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością: dawka 3-12 mg/kg mc. raz/dobę - zalecenia w zależności od stopnia i czasu trwania wywołanej neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych). Młodzież (12-17 lat): w zależności od mc. oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dzieci czy dla dorosłych) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3 mg/kg, 6 mg/kg i 12 mg/kg u dzieci, co umożliwia uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano - patrz ChPL. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowe u młodzieży (w wieku 12-17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (0-27 dni): noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków. Noworodki urodzone o czasie (0-14 dni): taka sama dawka w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 h. Nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg mc. podawanej co 72 h. Noworodki (15-27 dni): taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 h. Nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg mc. co 48 h.

Produkt leczniczy można podawać w postaci doust. (kaps., prosz. do sporz. zaw. doust.) lub doż. (roztw. do inf.); droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z doż. na doust. i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Lekarz powinien przepisać postać farmaceutyczną i moc dostosowaną do wieku i mc. pacjenta oraz dawki. Lek w postaci kaps. nie jest dostosowany dla niemowląt i małych dzieci. Dostępne są produkty lecznicze zawierające flukonazol w postaci płynu doustnego, które są bardziej odpowiednie do stosowania w tej populacji pacjentów. Kaps. należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub więcej. Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol.

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, dlatego brak jest dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, dlatego brak jest dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida. Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący występowanie niewydolności kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także w odniesieniu do flukonazolu. Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem. Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii, płcią czy wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po przerwaniu leczenia. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy wskazujące na silne działanie na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenie flukonazolem należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. Flukonazol powoduje wydłużenie odstępu QT poprzez hamowanie przewodnictwa kanału potasowego regulowanego napięciem (Ikr). Wydłużenie odstępu QT powodowane przez stosowanie innych leków (takich jak amiodaron) może być wzmacniane przez hamownie cytochromu P450 (CYP) 3A4. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca istnieje zwiększone ryzyko występowania zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwskazane. Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny. Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevens-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie tego produktu leczniczego. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego/układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto jest również silnym inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania flukonazolu i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane. Cyzapryd: donoszono o przypadkach zaburzeń kardiologicznych, w tym częstoskurczu komorowego torsade de pointes, u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i cyzapryd. W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że podczas jednoczesnego podawania flukonazolu 200 mg raz/dobę i cyzaprydu 20 mg 4x/dobę, znacząco zwiększa się stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc. Równoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane. Terfenadyna: obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń rytmu serca, wtórnie spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów otrzymujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę. W jednym badaniu flukonazol stosowany w dawce dobowej 200 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawkach 400 mg i 800 mg/dobę, wykazano, że podczas podawania w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększał stężenie w osoczu podawanej jednocześnie terfenadyny. Jednoczesne stosowanie terfenadyny i flukonazolu w dawce 400 mg lub większej jest przeciwwskazane. Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawce mniejszej niż 400 mg. Astemizol: jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może powodować zmniejszenie klirensu astemizolu. Ze względu na zwiększenie stężeń astemizolu może występować wydłużenie odstępu QT rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane. Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. Chinidyna: chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane. Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane. Halofantryna: flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem powinno odbywać się z zachowaniem środków ostrożności. Amiodaron: podawanie flukonazolu jednocześnie z amiodaronem może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem jest konieczne, zwłaszcza dużych dawekh flukonazolu (800 mg). Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki. Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol. Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t1/2) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Hydrochlorotiazyd: w badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych podanie wielu dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol doprowadziło do wzrostu stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt tego rzędu nie powinien wymagać konieczności modyfikacji dawki flukonazolu u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP) . Flukonazol jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz wymienionych poniżej, zaobserwowanych i potwierdzonych w badaniach interakcji, istnieje ryzyko występowania w osoczu podwyższonych stężeń innych leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. Dlatego też należy zawsze zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a pacjentów należy dokładnie obserwować. Wpływ flukonazolu hamujący aktywność enzymu może utrzymywać się przez 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia, z powodu długiego T0,5 flukonazolu. Alfentanyl: w trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 µg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina: flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tyg. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B: jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe: w badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych azoli, notowano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) związane z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam: po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało T0,5 odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg/dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał T0,5 odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina: obserwowano, że flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa stężenie karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub od działania leku. Antagoniści wapnia: niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb: podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid: jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Leki te mogą być stosowane jednocześnie, jeśli zostanie rozważone zwiększone ryzyko zwiększania stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl: zanotowano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA: ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Ibrutynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania tych produktów, dawkę ibrutynibu należy zredukować do 280 mg raz/dobę (2 kaps.) przez okres stosowania inhibitora i ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta. Iwakaftor: jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR (ang. CFTR), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz/dobę. Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, np. flukonazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania tych produktów, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg 2x/dobę. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus oraz takrolimus). Cyklosporyna: flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8 krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus: chociaż nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4. Syrolimus: flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i/lub działania leku. Takrolimus: flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doust., z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doust. podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan: flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon: flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. NLPZ: podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania samego flurbiprofenu. Podobnie Cmax i AUC farmakologicznie czynnych izomerów [S-(+)-ibuprofen] zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82%, kiedy flukonazol był podawany jednocześnie z racemiczną odmianą ibuprofenu (400 mg) w porównaniu do podawania samej racemicznej odmiany ibuprofenu. Chociaż brak specyficznych badań, flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podanie flukonazolu w dawce 200 mg jednocześnie z fenytoiną w dawce 250 mg, dożylnie zwiększało wartość AUC24 fenytoiny o 75% oraz wartość Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon: zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-m-cznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących flukonazol i ryfabutynę. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir: flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika: u zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina: w kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Tofacytynib: w przypadku stosowania tofacytynibu z innymi lekami umiarkowanie hamującymi aktywność CYP3A4 i jednocześnie silnie hamującymi aktywność CYP2C19 (np. z flukonazolem), ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona. W związku z powyższym zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz/dobę w razie podawania obu produktów leczniczych jednocześnie. Tolwaptan: w przypadku jednoczesnego stosowania tolwaptanu, substratu CYP3A4, z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na tolwaptan jest istotnie zwiększona (200% AUC; 80% Cmax), co wiążę się z ryzykiem znacznego zwiększenia wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania, dawka tolwaptanu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami zawartymi w informacjach dotyczących tolwaptanu, a pacjent powinien być często monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tolwaptanu. Alkaloidy barwinka: mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Wit. A: donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać wit. A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol: (Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne podawanie doust. worykonazolu (400 mg co 12 h przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 h przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 h przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCt worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i/lub częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna: flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doust. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna: w otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne, w których podawano jednocześnie złożone doustne środki antykoncepcyjne i flukonazol w dawkach wielokrotnych. Flukonazol w dawce 50 mg nie miał wpływu na stężenie żadnego z hormonów, natomiast w dawce 200 mg/dobę powodował zwiększenie wartości AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Dlatego jest mało prawdopodobne, by flukonazol podawany w wyżej wymienionych dawkach wielokrotnych wywierał wpływ na działanie jednocześnie podawanych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w I trymestrze ciąży. Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce Ł150 mg, podawanym w I trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w I trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi Ł450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi większymi niż 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do 1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg. Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu, duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkami flukonazolu (400-800 mg/dobę) przez 3 m-ce lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie. Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Flukonazolu w dużych dawkach i/lub długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Flukonazol przenika do mleka ludzkiego, osiągając stężenia podobne jak w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Należy wziąć pod uwagę korzystny wpływ karmienia piersią na rozwój i zdrowie dziecka oraz korzyści z leczenia flukonazolem dla matki. Należy też rozważyć wszelkie potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego piersią przez matkę przyjmującą flikonazol, oraz negatywne skutki choroby matki. Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej.

U pacjentów leczonych flukonazolem notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, fosfatazy alkalicznej oraz wysypka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) anafilaksia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie łaknienia; (rzadko) hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, senność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku; (rzadko) drżenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca: (rzadko) zaburzenia rytmu serca torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności; (niezbyt często) zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość ust. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; (niezbyt często) cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny; (rzadko) niewydolność wątroby, martwica komórek wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) wysypka polekowa (w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji), pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie; (nieznana) reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Dzieci i młodzież: profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu. Zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 a-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 a-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200-400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.

1 kaps. twarda zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu.