Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu cytotoksycznych produktów leczniczych. Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztw. wynosi 1,23 mg/m2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Uwaga. Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m2. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również, jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztw. W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach np. w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia. W poniższych przypadkach podanie produktu leczniczego należy wstrzymać w 1. i 8. dniu: całkowita liczba neutrofilów <1 x 109/l; płytki krwi <75 x 109/l; toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia. Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki. Działanie niepożądane, które wystąpiło po poprzednim podaniu produktu leczniczego - szczegóły patrz ChPL. Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Nie przeprowadzono badań stosowania produktu HALAVEN w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby. Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może zajść konieczność zmniejszenia dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: rak piersi. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.

U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra. Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie produktem

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią

Hematologia. Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia. U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ł1,5x109/l oraz liczbą płytek krwi >100x109/l. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów z rakiem piersi, leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT>3 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Ciężką neutropenię można opanować stosując G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Neuropatia obwodowa. Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenie dawki. W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. Wydłużenie odstępu QT. W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami, przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu należy skorygować niskie stężenie potasu (hipokaliemia) i magnezu (hipomagnezemia) i okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Brak doświadczenia w badaniach klinicznych w stosowaniu erybuliny w połączeniu z leczeniem anty-HER2. Ten produkt leczniczy zawiera niewielkie ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę. Produkt może powodować takie działania niepożądane jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą w niewielkim lub umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy.

Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) z żółcią. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Całkowite zahamowanie transportu teoretycznie mogłoby powodować ponad trzykrotny wzrost stężenia erybuliny w osoczu. Nie zaleca się stosowania jednocześnie z erybuliną substancji będących inhibitorami białek transportowych w wątrobie, takich jak polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP, ang. organie anion-transporting proteins), glikoproteina P (Pgp), białka oporności wielolekowej (MRP, ang. multidrug resistant protein) i inne. Do inhibitorów tego typu białek transportowych należą między innymi: cyklosporyna, rytonawir, sakwinawir, lopinawir i niektóre inne inhibitory proteazy, efawirenz, emtrycytabina, werapamil, klarytromycyna, chinina, chinidyna, dizopyramid i inne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania erybuliny z substancjami indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ponieważ leki te mogą powodować znaczne obniżenie stężenia erybuliny w osoczu. Interakcje erybuliny z innymi lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 nie powinny wystąpić, o ile nie są silnymi inhibitorami glikoproteiny P. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4, nie wpływał na ekspozycję na erybulinę (AUC, Cmax). Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Erybulina może hamować CYP3A4, enzym istotny w metabolizmie leków. Wskazują na to badania in vitro, natomiast brak jest danych z badań in vivo. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie erybulinę i substancje, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w kierunku wystąpienia objawów niepożądanych spowodowanych zwiększeniem stężenia osoczowego substancji jednocześnie stosowanych z erybuliną. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji o wąskim indeksie terapeutycznym. Erybulina w stężeniach mających zastosowanie w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1.

Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produkt może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania produktu przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem i do 3 m-cy po okresie leczenia. Nie wiadomo, czy erybulina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt, dlatego produktu nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra. Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie produktem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, nieżyt nosa; (niezbyt często) zapalenie płuc, sepsa z neutropenią, opryszczka jamy ustnej, półpasiec. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia (54,5%) (G3/4: 48,3%), leukopenia (22,1%) (G3/4: 14%), niedokrwistość (20,3%) (G3/4: 1,4%); (często) neutropenia gorączkowa (4,7%) (G3/4: 4,6%) trombocytopenia, limfocytopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hipokaliemia, hipomagnezemia, odwodnienie, hiperglikemia, hipofosfatemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa (32,0%) (G3/4: 6.9%), ból głowy; (często) zaburzenia smaku, zawroty głowy, hipestezja, letarg, neurotoksyczność. Zaburzenia oka: (często) zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca; (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, nieżyt nosa; (niezbyt często) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności (35,1%) (G3/4: 1,1%), zaparcia, biegunka, wymioty; (często) ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość ust, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenia jamy ustnej, wzdęcie brzucha; (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność AlAT (3,0%) (G3/4: 1,1%), zwiększona aktywność AspAT; (niezbyt często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) utrata włosów; (często) wysypka, świąd, choroby paznokci, nocne poty, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, suchość skóry, rumień, nadmierne pocenie się; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów i mięśni; (często) ból kończyn, skurcz mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy i mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból kości, ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, białkomocz, niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie/astenia (52,8%) (G3/4: 8.4%), gorączka; (często) zapalenie błon śluzowych (9,8%) (G3/4: 1.3%), obrzęk obwodowy, ból, dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (często) spadek mc. Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas min. spadku liczby neutrofili wynosił 13 dni, natomiast średni czas wyleczenia ciężkiej neutropenii (<0,5 x 109/l) wynosił 8 dni. Liczba neutrofili <0,5 x 109/l, utrzymująca się >7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną. Ciężką neutropenię można opanować podając G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu klinicznym III fazy. Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u <1% pacjentów otrzymujących erybulinę. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 827 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 85 dni (po 4 cyklach leczenia). Rozwój neuropatii 3. i 4. stopnia wystąpił u 7% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną. W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia, częstość wystąpienia, wynikającej z leczenia, neuropatii 3. stopnia wynosiła 10%. W badaniach z udziałem 1 222 pacjentów poddanych leczeniu erybuliną, 244 pacjentów (20,0%) było w wieku 65-75 lat, a 66 pacjentów (5,4%) było w wieku >75 lat. Spośród 827 pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę erybuliny w badaniach klinicznych raka piersi II /III fazy, 121 pacjentów (14,5%) było w wieku >65 do 75 lat, a 17 pacjentów (2,1%) było w wieku >75 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) był podobny jak u pacjentów Ł65 lat. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT >3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna.

W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał 8,6 mg erybuliny mezylanu (około czterokrotność planowanej dawki), co wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie podtrzymujące, mające na celu leczenie widocznych objawów.

Produkt (erybuliny mezylan) to niebędący pochodną taksanową inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się blokady mitozy.

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,44 mg erybuliny (w postaci mezylanu).