Leczenie powinni rozpoczynać nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu nowotworów. Zalecana dawka to 4,5 mg/kg mc. serplulimabu co 3 tyg. do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnienie podania dawki lub przerwanie podawania. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki produktu. Może być konieczne wstrzymanie lub przerwanie podawania produktu leczniczego ze względu na indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję. Dopuszczalne jest wstrzymanie podawania produktu na okres do 12 tyg. w celu osiągnięcia oczekiwanej tolerancji; szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat). Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (ClCr 60-89 ml/min) lub umiarkowanymi (ClCr 30-59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Brak wystarczających danych i dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi (ClCr 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina ŁGGN i AspAT > GGN lub bilirubina >1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT). Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >1,5 do 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 × GGN i dowolna aktywność AspAT). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie ma odpowiedniego zastosowania serplulimabu u dzieci i młodzieży we wskazaniu w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca.

Produkt jest przeznaczony do podawania dożylnego. Początkową szybkość inf. należy ustawić na 100 ml/h. Jeśli 1. inf. jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne inf. można skrócić do 30 minut (± 10 minut). W przypadku podawania w skojarzeniu z chemioterapią, produkt należy podać jako pierwszy, a następnie chemioterapię tego samego dnia. Do każdej inf. należy używać osobnych worków infuzyjnych. Produktu nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Całą wymaganą dawkę produktu należy rozcieńczyć roztw. chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Instrukcje dotyczące rozcieńczania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, szczegóły patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów otrzymujących serplulimab występowały działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym przypadki ciężkie i prowadzące do zgonu. Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia była odwracalna i można je było złagodzić poprzez wstrzymanie leczenia, podanie kortykosteroidów i/lub leczenie wspomagające. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały także w okresie do 3,6 m-ca po przyjęciu ostatniej dawki. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym, wpływające na więcej niż jeden układ organizmu, mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić odpowiednią ocenę w celu potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać leczenie i podać kortykosteroidy. W przypadku większości działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 2 i niektórych specyficznych działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 podawanie należy wstrzymać do momentu ustąpienia objawów lub poprawy do stopnia 1. Serplulimab należy trwale odstawić w przypadku jakichkolwiek działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 4 i niektórych specyficznych działań niepożądanych stopnia 3. W przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 3, 4 i niektórych specyficznych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 2. (np. zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym) należy zastosować kortykosteroidy (1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika) oraz inne leczenie objawowe zgodnie z kliniczną oceną objawów do momentu ustąpienia objawów lub poprawy do stopnia 1. Po uzyskaniu poprawy do stopnia Ł1 należy rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować ich podawanie przez co najmniej 1 m-c. Szybkie zmniejszenie dawki może prowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. Jeśli pomimo stosowania kortykosteroidów nastąpi pogorszenie lub brak poprawy, należy włączyć leczenie immunosupresyjne niezawierające kortykosteroidów (np. infliksymab). U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne. Pacjentów należy obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, takich jak zmiany radiograficzne (np. ogniskowe zmętnienia typu matowej szyby, niejednolite nacieki), duszność i niedotlenienie. Podejrzenie zapalenia płuc o podłożu immunologicznym należy potwierdzić w badaniu radiologicznym oraz wykluczyć inne przyczyny. U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne. Pacjentów należy obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, takich jak ból brzucha, biegunka, śluz lub krew w kale. Należy wykluczyć zakażenie oraz inną etiologię związaną z chorobą. Należy uwzględnić potencjalne ryzyko perforacji przewodu pokarmowego i, jeśli to konieczne, potwierdzić je za pomocą obrazowania radiologicznego i/lub endoskopii. U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne. Pacjentów należy regularnie (co m-c) obserwować pod kątem zmian czynności wątroby oraz klinicznych objawów zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, takich jak zwiększenie aktywności aminotransferaz i całkowitego stężenia bilirubiny. Należy wykluczyć zakażenie oraz etiologię związaną z chorobą. W przypadku wystąpienia zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym należy zwiększyć częstość wykonywania badań czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne. Pacjentów należy regularnie (co m-c) obserwować pod kątem zmian czynności nerek oraz klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia nerek i zaburzeń czynności nerek o podłożu immunologicznym. W przypadku wystąpienia zapalenia nerek o podłożu immunologicznym należy zwiększyć częstość wykonywania badań czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologię związaną z chorobą. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano zaburzenia tarczycy, w tym nadczynność, niedoczynność i zapalenie tarczycy. Pacjentów należy obserwować pod kątem zmian w czynności tarczycy oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stopnia 2 lub 3 należy wstrzymać podawanie serplulimabu i w razie konieczności, rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stopnia 2 lub 3 należy wstrzymać podawanie serplulimabu i, w razie konieczności, rozpocząć farmakoterapię. W przypadku podejrzenia ostrego zapalenia tarczycy należy wstrzymać podawanie serplulimabu i rozpocząć terapię hormonalną. Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów niedoczynności lub nadczynności tarczycy i osiągnięciu poprawy czynności tarczycy. W przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy serplulimab należy trwale odstawić. W sposób ciągły należy kontrolować czynność tarczycy, aby zapewnić odpowiednią suplementację hormonalną. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano zapalenie przysadki mózgowej. Pacjentów należy obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia przysadki mózgowej i wykluczyć inne przyczyny. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2 lub 3 należy wstrzymać podawanie serplulimabu i, w razie konieczności, rozpocząć terapię hormonozastępczą. W przypadku podejrzenia ostrego zapalenia przysadki mózgowej należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami. W przypadku zagrażającego życiu zapalenia przysadki stopnia 4. należy trwale przerwać podawanie serplulimabu. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano niewydolność kory nadnerczy. Pacjentów należy obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów i wykluczyć inne przyczyny. W przypadku niewydolności nadnerczy stopnia 2 należy wstrzymać podawanie serplulimabu i, w razie konieczności, rozpocząć terapię hormonozastępczą. W przypadku zagrażającej życiu niewydolności nadnerczy stopnia 3 lub 4 serplulimab należy trwale odstawić. W sposób ciągły należy kontrolować czynność nadnerczy i stężenie hormonów, aby zapewnić odpowiednią suplementację hormonalną. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano hiperglikemię lub cukrzycę typu 1. Pacjentów należy obserwować pod kątem stężenia glukozy we krwi i powiązanych objawów klinicznych. W razie konieczności należy rozpocząć insulinoterapię zastępczą. W przypadku cukrzycy typu 1 ze słabą kontrolą stężenia glukozy we krwi należy wstrzymać podawanie serplulimabu i rozpocząć insulinoterapię zastępczą do momentu ustąpienia objawów. W przypadku zagrażającej życiu cukrzycy typu 1 stopnia 4 serplulimab należy trwale odstawić. W sposób ciągły należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby zapewnić odpowiednią suplementację insuliną. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. W przypadku wysypki stopnia 1 lub 2 podawanie serplulimabu można kontynuować oraz zastosować leczenie objawowe lub miejscowe leczenie kortykosteroidami. W przypadku wysypki stopnia 3 podawanie serplulimabu należy wstrzymać i zastosować leczenie objawowe lub miejscowe leczenie kortykosteroidami. W przypadku wysypki stopnia 4, zespołu Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej martwicy naskórka (TEN) serplulimab należy trwale odstawić. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym, w tym zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy i przypadki śmiertelne. Pacjentów należy obserwować pod kątem zmian w aktywności lipazy i amylazy w surowicy (na początku leczenia, regularnie w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami na podstawie oceny klinicznej) oraz klinicznych objawów zapalenia trzustki. Podawanie serplulimabu należy wstrzymać w przypadku zwiększenia aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia 3 lub 4 oraz zapalenia trzustki stopnia 2 lub 3. W przypadku zapalenia trzustki 4 stopnia lub nawracającego zapalenia trzustki dowolnego stopnia serplulimab należy trwale odstawić. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne. Pacjentów należy obserwować pod kątem klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego. Podejrzenie zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym należy potwierdzić w badaniu enzymów mięśnia sercowego i wykluczyć inne przyczyny. W przypadku zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2 podawanie serplulimabu należy wstrzymać i zastosować leczenie kortykosteroidami. Bezpieczeństwo ponownego leczenia serplulimabem u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, nie jest jasne. Przed ponownym rozpoczęciem stosowania serplulimabu u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego stopnia 2 zaleca się konsultację interdyscyplinarną, a decyzję należy podjąć na podstawie różnych czynników klinicznych, w tym stopnia powrotu serca do normy, odpowiedzi onkologicznej na leczenie, dostępności alternatywnych metod leczenia onkologicznego i rokowania. W przypadku zapalenia mięśnia sercowego stopnia 3 lub 4 serplulimab należy trwale odstawić i rozpocząć leczenie kortykosteroidami. Po ustaleniu rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego podawanie serplulimabu należy wstrzymać lub całkowicie go odstawić. Należy bardzo dokładnie kontrolować aktywność enzymów mięśnia sercowego i czynność serca pod kątem zapalenia mięśnia sercowego dowolnego stopnia. Jeśli jednocześnie wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka i inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, takie jak zespół Vogta-Koyanagi-Harady, należy ogólnoustrojowo podać kortykosteroidy, aby zapobiec trwałej ślepocie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania serplulimabu, mogą wystąpić inne potencjalne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych serplulimabem w różnych dawkach i z różnymi typami nowotworów obserwowano inne śmiertelne i zagrażające życiu działania niepożądane o podłożu immunologicznym: małopłytkowość, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, immunologiczne zapalenie mózgu, miastenia i zespół miasteniczny. Pacjentów należy poinformować o objawach miastenii i zespołów miastenicznych (np. osłabieniu mięśni i szybkim męczeniu się) oraz zalecić im natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. W przypadku innych podejrzewanych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić odpowiednią ocenę w celu potwierdzenia etiologii i wykluczenia innych przyczyn. W zależności od nasilenia działań niepożądanych, w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 2 lub 3, które występują po raz pierwszy, podawanie serplulimabu należy wstrzymać. W przypadku nawracających działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 3 (z wyjątkiem endokrynopatii) i działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 4 serplulimab należy trwale odstawić. Stosowanie kortykosteroidów można rozpocząć według wskazań klinicznych. U pacjentów otrzymujących serplulimab zgłaszano reakcje związane z infuzją. Pacjentów należy obserwować pod kątem klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z inf. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją stopnia 1, mogą kontynuować przyjmowanie leku pod ścisłym nadzorem. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z inf. stopnia 2 należy zmniejszyć szybkość inf. lub przerwać leczenie. Można rozważyć zastosowanie leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych. Leczenie serplulimabem można wznowić pod ścisłym nadzorem, gdy reakcje związane z inf. stopnia 2 zostaną opanowane. W przypadku reakcji związanych z inf. stopnia ł3 należy natychmiast przerwać infuzję, trwale przerwać podawanie leku oraz zastosować odpowiednie leczenie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z następującymi schorzeniami: czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, pacjenci z czynną gruźlicą, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C albo zakażeniem wirusem HIV lub pacjenci, którzy przyjęli, szczepionkę zawierającą żywe atenuowane drobnoustroje ciągu 28 dni przed podaniem serplulimabu, pacjenci z jakimkolwiek czynnym zakażeniem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki, zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu, istotna choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego w ciągu pół roku), nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie, stosowanie ogólnoustrojowych immunosupresyjnych produktów w ciągu 2 tyg. przed otrzymaniem serplulimabu. Produkt leczniczy zawiera 0,98 mmol (lub 22,5 mg) sodu/fiol. 10 ml, co odpowiada 1,1% zalecanego przez WHO maks. dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej. Produkt zawiera 2,0 mg polisorbatu 80 (E 433) w 1 fiol. o objętości 10 ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Lekarz przepisujący musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem serplulimabem. Do każdej recepty pacjent otrzymuje kartę pacjenta. Serplulimab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na potencjalne działania niepożądane, takie jak zmęczenie, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do momentu uzyskania pewności, że serplulimab nie ma na nich niekorzystnego wpływu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy metabolizujące leki, nie przewiduje się, aby hamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze miały wpływ na farmakokinetykę produktu. Przed rozpoczęciem leczenia serplulimabem należy unikać stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub leków immunosupresyjnych ze względu na ich potencjalny wpływ na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można jednak stosować po rozpoczęciu podawania serplulimabu w celu leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki serplulimabu. Brak danych dotyczących stosowania serplulimabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie szlaku PD-1 powoduje toksyczne działanie na zarodek i płód. Wiadomo, że ludzka IgG przenika przez barierę łożyskową, a serplulimab jest IgG4; dlatego może zostać przeniesiony z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania serplulimabu w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Nie wiadomo, czy serplulimab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu, a wkrótce ich stężenie zmniejsza się do niskiego poziomu. W związku z tym w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Następnie, jeśli będzie to klinicznie konieczne, serplulimab będzie można stosować podczas karmienia piersią. Nie przeprowadzono badań oceniających płodność. W związku z tym wpływ serplulimabu na płodność mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Bezpieczeństwo stosowania serplulimabu w skojarzeniu z chemioterapią opiera się na danych uzyskanych od 389 pacjentów z rozsianym DRP. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były neutropenia (82,8%), leukopenia (74,0%), niedokrwistość (72,8%), trombocytopenia (56,0%), łysienie (54,2%), nudności (36,2%), hiperlipidemia (32,1%), zmniejszenie apetytu (28,3%), hipoproteinemia (25,4%) i hiponatremia (25,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ł3. były neutropenia (65,3%), leukopenia (33,7%), trombocytopenia (23,1%), niedokrwistość (19,8%), hiponatremia (10,0%) i limfopenia (5,1%). Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi były trombocytopenia (9,3%), neutropenia (7,7%), leukopenia (6,7%), zapalenie płuc (3,3%) oraz hiperglikemia lub cukrzyca typu I (2,3%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym były niedoczynność tarczycy (13,1%), nadczynność tarczycy (10,8%), działania niepożądane skórne o podłożu immunologicznym (7,5%), nieprawidłowa czynność wątroby (4,1%), choroba płuc o podłożu immunologicznym (3,1%), niedokrwistość (2,8%), złe samopoczucie (2,1%), hiperglikemia lub cukrzyca typu I (1,8%), zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym (1,8%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (1,5%). Serplulimab odstawiono z powodu działań niepożądanych u 5,4% pacjentów. Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. O ile nie wskazano inaczej, częstości występowania działań niepożądanych opierają się na częstości występowania działań niepożądanych z wszystkich przyczyn zidentyfikowanych na okresie próbnym ASTRUM 005, w którym 389 pacjentów otrzymywało serplulimab w skojarzeniu z chemioterapią przez medianę czasu trwania wynoszącą 22 tyg. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc; (często) zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg oddechowych; (niezbyt często) wstrząs septyczny, zakażenie skóry, zakaźne zapalenie jelit, zakażenie warg, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, limfopenia; (często) nieprawidłowy wynik testu funkcji krzepnięciad, granulocytopenia; (niezbyt często) zapalenie węzłów chłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z inf.; (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiperglikemia lub cukrzyca typu Ig; (często) nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) niewydolność nadnerczyj, inne zaburzenia tarczycyk, nadczynność kory nadnerczyl, zapalenie przysadki. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, hipoproteinemia, hiperurykemia, zaburzenia równowagi elektrolitowejm; (często) zmniejszenie mc., hipoglikemia; (niezbyt często) nieprawidłowe stężenie lipoprotein we krwi. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (niezbyt często) immunologiczne zapalenie mózgu, zawroty głowy, neurotoksyczność, zaburzenia motoryczne; (rzadko) miastenia, zespół miasteniczny. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (bardzo często) arytmia; (często) tachykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia, bradykardia zatokowa, niewydolność serca, zwiększenie stężenia N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego; (niezbyt często) kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zwiększenie stężenia markera martwicy mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) zapalenie płucu, duszność i ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zaparcia, bóle brzucha, biegunka, wymioty; (często) dysfagia, wzdęcia, zaburzenia żołądka i jelit, zapalenie jamy ustnej, niestrawność; (niezbyt często) suchość w jamie ustnej, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym, krwawienie z dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy; (często) hiperbilirubinemia, uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka i łysienie; (często) świąd, zapalenie skóry, nadmierna potliwość; (niezbyt często) zaburzenia pigmentacji, łuszczyca, suchość skóry. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-szkieletowy; (często) ból stawów, ból kończyn, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy; (niezbyt często) autoimmunologiczne zapalenie mięśni, zapalenie stawów; (nieznana) zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, obecność białka w moczu, krwiomocz, uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, cukromocz, obecność krwinek białych w moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, astenia; (często) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk; (niezbyt często) dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi; (często) zwiększenie stężenia mioglobiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia troponiny. Szczegół dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Serplulimab wiąże się z występowaniem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Dane dotyczące następujących działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opierają się na danych pochodzących od 1172 pacjentów, którzy otrzymywali serplulimab w monoterapii (n=263) lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (n=909) w 8 dawkach (0,3, 1, 3, 10 mg/kg mc. co 2 tyg., 4,5 mg/kg mc. co 3 tyg., 200 mg co 2 tyg., 300 mg co 3 tyg. lub 400 mg co 4 tyg.) w 8 badaniach klinicznych. Choroba płuc o podłożu immunologicznym wystąpiła u 3,5% pacjentów, w tym stopnia 3, 4 lub 5 u, odpowiednio, 0,9%, 0,1% i 0,3% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 3,25 miesiąca (zakres: 0,03-34,53 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,91 m-ca (zakres: 0,26-13,34 m-ca). 1,6% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Choroba płuc o podłożu immunologicznym doprowadziła do przerwania leczenia u 1,0% pacjentów. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 2,4% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,6% pacjentów i stopnia 5 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 3,01 m-ca (zakres: 0,03-20,11 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 0,43 m-ca (zakres: 0,03-4,40 m-ca). 0,5% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym doprowadziło do przerwania leczenia u 0,3% pacjentów. Zapalenie wątroby wystąpiło u 0,7% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,3% pacjentów, stopnia 4 u 0,2% pacjentów i stopnia 5 u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 2,48 m-ca (zakres: 0,43-6,60 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 0,95 m-ca (zakres: 0,53-1,51 m-ca). 0,2% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Zapalenie wątroby doprowadziło do przerwania leczenia u 0,3% pacjentów. Nieprawidłowa czynność wątroby wystąpiła u 4,5% pacjentów, w tym stopnia 3 u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 1,51 m-ca (zakres: 0,07-29,73 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,41 m-ca (zakres: 0,26-17,54 m-ca). 0,3% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Nieprawidłowa czynność wątroby doprowadziła do przerwania leczenia u 0,3% pacjentów. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym wystąpiły u 2,4% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,3% pacjentów i stopnia 4 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 2,78 m-ca (zakres: 0,23-17,28 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,12 m-ca (zakres: 0,13-5,32 m-ca). 0,2% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym doprowadziły do przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 11,2% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 3,84 m-ca (zakres: 0,62-34,10 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 2,76 m-ca (zakres: 0,53-7,49 m-ca). 5,9% pacjentów otrzymało terapię zastępczą hormonami tarczycy. Żaden pacjent nie przerwał leczenia serplulimabem z powodu niedoczynności tarczycy. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,3% pacjentów. Nie obserwowano nadczynności tarczycy stopnia ł3. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 1,79 m-ca (zakres: 0,69-31,18 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,41 m-ca (zakres: 0,07-4,21 m-ca). Żaden pacjent nie przerwał leczenia serplulimabem z powodu nadoczynności tarczycy. Zapalenie tarczycy wystąpiło u 0,7% pacjentów. Nie obserwowano zapalenia tarczycy stopnia zakres: 0,69-31,18 m-ca). Zapalenie tarczycy wystąpiło u 0,7% pacjentów. Nie obserwowano zapalenia tarczycy stopnia ł3. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 5,65 m-ca (zakres: 1,94-13,50 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 5,93 m-ca (zakres: 0,56-11,30 m-ca). 0,2% pacjentów otrzymało terapię zastępczą hormonami tarczycy. Żaden pacjent nie przerwał leczenia serplulimabem z powodu zapalenia tarczycy. Zaburzenia nadnerczy wystąpiły u 0,3% pacjentów i wszystkie były stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 5,78 m-ca (zakres: 5,75-6,93 m-ca). Żaden pacjent nie przerwał leczenia serplulimabem z powodu zaburzeń nadnerczy. Zaburzenia przysadki wystąpiły u 0,9% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 6,97 m-ca (zakres: 1,41-20,53 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 2,43 m-ca. 0,3% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Zaburzenia przysadki doprowadziły do przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Cukrzyca typu I/hiperglikemia wystąpiła u 1,0% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,5% pacjentów i stopnia 4 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 4,09 m-ca (zakres: 0,69-11,10 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 2,96 m-ca. 0,6% pacjentów otrzymało insulinową terapię zastępczą. Cukrzyca typu I/hiperglikemia doprowadziły do przerwania leczenia u 0,1% pacjentów. Niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym wystąpiły u 8,7% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 2,10 m-ca (zakres: 0,03-30,52 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 0,82 m-ca (zakres: 0,07-12,39 m-ca). 1,4% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym doprowadziły do przerwania leczenia u 0,4% pacjentów. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,1% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,3% pacjentów, stopnia 4 u 0,2% pacjentów i stopnia 5 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 2,30 m-ca (zakres: 0,23-12,42 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 0,76 m-ca (zakres: 0,16-10,12 m-ca). 0,2% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym doprowadziło do przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,6% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,2% pacjentów i stopnia 5 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 1,87 m-ca (zakres: 0,26-25,36 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 0,89 m-ca (zakres: 0,72-4,57 m-ca). 0,3% pacjentów otrzymywało leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym doprowadziło do przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,1% pacjentów i miało nasilenie stopnia 1. Czas do wystąpienia choroby wynosił 6,90 miesiąca. Czas trwania zapalenia błony naczyniowej oka o podłożu immunologicznym wynosił 1,35 m-ca. Zdarzenie ustąpiło. Inne klinicznie istotne działania niepożądane o podłożu immunologicznym zgłaszane u pacjentów otrzymujących serplulimab były następujące. W przypadku niektórych spośród tych działań niepożądanych zgłaszano przypadki ciężkie lub śmiertelne. Krew i układ chłonny: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia. Układ nerwowy: zawroty głowy, zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym, neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie. Sercowe/naczyniowe: ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, ostra niewydolność serca, kardiotoksyczność, zwiększone stężenie troponiny. Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie: duszność, przewlekła obturacyjna choroba płuc, niewydolność oddechowa. Przewód pokarmowy: owrzodzenie jamy ustnej, wymioty, zapalenie odbytnicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, zmęczenie, gorączka. Inne: zaburzenia lękowe, szumy uszne, ostre zapalenie dróg żółciowych, posocznica, zmniejszenie stężenia kortyzolu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zaburzenia równowagi elektrolitowej. Reakcje związane z inf. o podłożu immunologicznym wystąpiły u 1,4% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,2% pacjentów i stopnia 4 u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 1,02 m-ca (zakres: 0,03-9,86 m-ca). Mediana czasu trwania wyniosła 0,07 m-ca (zakres: 0,03-0,53 m-ca). Żaden pacjent nie przerwał leczenia serplulimabem z powodu reakcji związanych z inf. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana od wartości początkowej do nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3 był następujący: 0,6% w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi, 0,4% w przypadku zmniejszenia liczby neutrofilów, 0,3% w przypadku zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, 0,2% w przypadku zmniejszenia liczby krwinek białych, 0,1% w przypadku zwiększenia aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi i 0,1% w przypadku zwiększenia stężenia cholesterolu we krwi. Nie zgłoszono żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (ł65 lat) i pacjentami młodszymi. Dane dotyczące pacjentów ł75 lat są zbyt ograniczone, aby można było sformułować wnioski na temat tej populacji.

W przypadku przedawkowania należy bardzo dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Serplulimab (HLX10) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, który, jak wykazano, bierze udział w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznych limfocytów T. Połączenie PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych lub innych w mikrośrodowisku nowotworu, powoduje hamowanie proliferacji limfocytów T i wydzielania cytokin. Serplulimab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez blokowanie wiązania PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2. Zajęcie receptora PD-1 w limfocytach T krwi obwodowej i zdolność uwalniania interleukiny 2 (IL-2) in vitro badano na okresie próbnym I fazy z udziałem 29 chińskich pacjentów z zaawansowanym guzem litym, którym wstrzyknięto dawki pojedyncze i wielokrotne (0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc., 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc.) serplulimabu. Wynik wskazał, że serplulimab może stabilnie utrzymywać stan nasycenia zajętości receptorów i trwałą blokadę funkcjonalną w dawce od 0,3 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. podawanej co 2 tyg.

1 ml konc. do sporz. roztw. do inf. zawiera 10 mg serplulimabu.