Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii hemofilii B. Pacjenci uprzednio nie poddawani leczeniu. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego u pacjentów wcześniej nieleczonych nie zostały jak dotąd potwierdzone. Monitorowanie leczenia. Podczas leczenia zaleca się właściwe oznaczanie poziomu IX czynnika, w celu ustalenia wielkości podawanej dawki oraz częstości powtarzania wlewów. U poszczególnych pacjentów mogą wystąpić różnice w odpowiedzi na podanie IX czynnika krzepnięcia, co przejawia się różnymi okresami półtrwania oraz różnicami w odzysku. Dawka ustalana na podstawie mc. może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Podczas dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziomu aktywności IX czynnika w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Oznaczenie za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania przy użyciu kaolinowego odczynnika aPTT lub odczynnika Acitin FS aPTT prawdopodobnie spowoduje niedoszacowanie poziomu aktywności. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie. Dawkowanie i czas trwania terapii zastępczej zależą od stopnia ciężkości niedoboru IX czynnika krzepnięcia krwi, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych pacjentowi jednostek IX czynnika wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnych standardów WHO dla produktów IX czynnika. Aktywność IX czynnika w osoczu jest wyrażana jako odsetek (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu zawartości IX czynnika w osoczu). 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml normalnego osocza ludzkiego. Leczenie na żądanie. Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg mc. powinna podwyższyć poziom krążącego czynnika IX w osoczu średnio o 1,3 j.m./dl (1,3% normalnej aktywności ) u pacjentów w wieku ł12 lat oraz o 1,0 j.m./dl (1,0% normalnej aktywności ) u pacjentów w wieku <12 lat. Wymaganą dawkę oblicza się przy użyciu następującego wzoru: wymagana dawka (j.m.) = mc. (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika IX (% normalnej aktywności lub j.m./dl) x {odwrotność obserwowanego odzysku (j.m./kg na j.m./dl)}. Spodziewany wzrost czynnika IX (j.m./dl lub % normalnej aktywności) = dawka (j.m.) x odzysk (j.m./dl na j.m./kg)/mc. (kg). Dawka i częstość podawania powinny zawsze być indywidualnie dobrane w zależności od skuteczności klinicznej u poszczególnych pacjentów. Pacjenci w wieku poniżej 12 lat. Dla odzysku przyrostowego o wartości 1 j.m./dl na 1 j.m./kg, dawkę oblicza się w następujący sposób: dawka (j.m.) = mc. (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika IX (j.m./dl) x 1 dl/kg. Przykład. 1. U pacjenta o masie 20 kg z ciężką hemofilią B wymagana jest szczytowa wartość wynosząca 50% wartości prawidłowej . Odpowiednia dawka wynosiłaby 20 kg x 50 j.m./dl x 1 dl/kg = 1000 j.m. 2. Dawka produktu leczniczego wynosząca 1000 j.m. podana pacjentowi o masie 25 kg powinna po wstrzyknięciu spowodować szczytowy wzrost poziomu czynnika IX wynoszący 1000 j.m./25 kg x 1,0 (j.m./dl na j.m./kg) = 40 j.m./dl (40% aktywności prawidłowej ). Pacjenci w wieku powyżej 12 lat. Dla odzysku przyrostowego o wartości 1,3 j.m./dl na 1 j.m./kg, dawkę oblicza się w następujący sposób: dawka (j.m.) = mc. (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika IX (j.m./dl) x 0,77 dl/kg. Przykład. 3. U pacjenta o masie 80 kg z ciężką hemofilią B wymagana jest szczytowa wartość wynosząca 50% wartości prawidłowej . Odpowiednia dawka wynosiłaby 80 kg x 50 j.m./dl x 0,77 dl/kg = 3080 j.m. 4. Dawka produktu leczniczego wynosząca 2000 j.m. podana pacjentowi o masie 80 kg powinna po wstrzyknięciu spowodować szczytowy wzrost poziomu czynnika IX wynoszący 2000 j.m. x 1,3 (j.m./dl na j.m./kg)/80 kg = 32,5 j.m./dl (32,5% aktywności prawidłowej ). W razie wystąpienia następujących przypadków krwawienia, aktywność czynnika IX nie powinna zmniejszyć się poniżej podanych poziomów aktywności w osoczu (w % aktywności prawidłowej lub w j.m./dl) w danym okresie czasu. Poniższy zapis może być wykorzystywany jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w przypadkach krwawień i po zabiegach chirurgicznych. Krwotok. Niewielkie lub umiarkowane krwawienie do stawów, mięśni ( z wyjątkiem mięśnia biodrowolędźwiowego) lub z jamy ustnej: poziom czynnika 30-60%. Pojedyncza dawka powinna być wystarczająca w przypadku większości krwawień. Podanie dawki podtrzymującej po 24-72 h może być potrzebne przy utrzymującym się krwawieniu. Znaczny krwotok. Krwawienia zagrażające życiu, krwawienie do mięśni głębokich, włącznie z mięśniem biodrowolędźwiowym: 60-100%. Powtarzać przez pierwszy tydzień co 24-72 h, a następnie stosować raz w tyg. dawkę podtrzymującą, do ustąpienia krwawienia i zagojenia rany. Małe zabiegi chirurgiczne. (Włączając nieskomplikowaną ekstrakcję zęba): 50-80% (poziom początkowy). Pojedyncza dawka powinna być wystarczająca w przypadku większości małych zabiegów chirurgicznych. W razie potrzeby można podać po 24-72 h dawkę podtrzymującą, do ustąpienia krwawienia i zagojenia rany. Duże zabiegi chirurgiczne: 60-100% (poziom początkowy). Powtarzać co 24-72 h przez pierwszy tydz., a następnie 1-2 razy w tyg. podawać dawkę podtrzymującą, do ustąpienia krwawienia i zagojenia rany. Profilaktyka. Dla długotrwałej profilaktyki krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane są dawki 35-50 j.m. / kg raz w tyg. Wydłużenie przerw w leczeniu dawka 75 j.m. /kg do 14 dni może być możliwe pod pewnymi warunkami. Niektórzy pacjenci, którzy są dobrze kontrolowani w schemacie raz w tyg. mogą być leczeni dawką do 75 j.m./kg w odstępach 10-14 dniowych. Po wystąpieniu epizodów krwawienia w trakcie profilaktyki, pacjenci powinni jak tylko możliwe trzymać się dawkowania zalecanego w profilaktyce z dwiema dawkami produktu leczniczego podanymi w odstępie co najmniej 24 h, ale dłuższym niż uznawany za odpowiedni dla pacjenta. Dzieci i młodzież. W rutynowej profilaktyce zalecany schemat dawkowania u dzieci i młodzieży to 35-50 j.m./ kg raz w tyg. W przypadku młodzieży w wieku 12 lat i powyżej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same, jak dla dorosłych.

Do stosowania dożylnego. Produkt po rekonstytucji powinien być wstrzyknięty powoli dożylnie, z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, wynoszącą maks. 5 ml/min.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stwierdzona alergia na białko chomika.

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podanego produktu. Podczas stosowania produktu leczniczego możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białka chomika. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie medyczne w terapii wstrząsu. Po wielokrotnym podawaniu produktów ludzkiego czynnika krzepnięcie IX, należy u pacjentów monitorować powstawanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane w jednostkach Bethesda (BU, ang. Bethesda Units), za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W czasie stosowania produktu leczniczego w terapii zastępczej w leczeniu hemofilii B odnotowano wytwarzanie się inhibitorów czynnika IX. W literaturze zgłaszano przypadki wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX, a wystąpieniem reakcji alergicznych. Z tego względu pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne należy kontrolować na obecność inhibitora. Należy wziąć pod uwagę, iż u pacjentów, u których stwierdzono obecność inhibitorów czynnika IX może wystąpić zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej po kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu produktów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Ze względu na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, noworodków oraz pacjentów z grup ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) należy prowadzić nadzór kliniczny w kierunku wystąpienia wczesnych oznak wykrzepiania i koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z powyższych sytuacji należy zbadać, czy korzyści z zastosowania produktu leczniczego przewyższają ryzyko związane z powyższymi komplikacjami. U pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna za pomocą czynnika IX może zwiększać to ryzyko. W przypadkach, gdy wymagane jest zastosowanie urządzenia do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. W badaniach klinicznych produktu leczniczego nie uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lub więcej lat. Nie są dostępne informacje, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują na lek inaczej niż pacjenci młodsi. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w indukcji tolerancji immunologicznej nie zostały określone. Ten produkt leczniczy zawiera do 8,6 mg sodu na fiolkę, coodpowiada 0,4% maksymalnego zalecanego przez WHO dziennego spożycia, które wynosi 2 g sodu dla osoby dorosłej. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącą zarówno dorosłych, jak i dzieci. Preparat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet nie są dostępne dane dotyczące stosowania czynnika IX w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Brak informacji o wpływie czynnika IX na płodność.

Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do ciężkiej anafilaksji (łącznie z wstrząsem anafilaktycznym). W niektórych przypadkach dochodziło do progresji tych reakcji do ciężkiej anafilaksji; zdarzenia te miały miejsce w ścisłym związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX. Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku chomika, powiązane z reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Objawem świadczącym o obecności inhibitorów jest niewystarczająca odpowiedź kliniczna na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Rozwój inhibitorów zaobserwowano w trwającym badaniu klinicznym z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów. Rozwój inhibitorów zaobserwowano u wcześniej leczonych pacjentów po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX; ryzyko to jest większe w przypadku preparatów niskooczyszczonych. Stosowanie niskooczyszczonych produktów zawierających czynnik IX wiązało się z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Stosowanie wysokooczyszczonego czynnika IX rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi tego rodzaju. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) zahamowanie czynnika IX/ rozwój inhibitora.Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego:(często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, wyprysk. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) odczyny w miejscu wstrzyknięcia. W trwającym badaniu klinicznym u jednego z pacjentów wcześniej nieleczonych (PUP) wytworzyło się wysokie miano inhibitora czynnika IX. Dane dotyczące częstości występowania inhibitora u pacjentów wcześniej nieleczonych są niewystarczające. Dzieci i młodzież. Częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są takie same, jak u pacjentów dorosłych.

Nie zgłaszano objawów przedawkowania produktu leczniczego.

Czynnik krzepnięcia krwi IX to jednołańcuchowa glikoproteina o masie cząsteczkowej około 68.000 daltonów. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od wit. K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnętrznym szlaku krzepnięcia oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnętrznym szlaku krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżeniem poziomu czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, występujących samoistnie lub wskutek przypadkowych bądź chirurgicznych urazów. Terapia zastępcza powoduje podwyższenie poziomu czynnika IX w osoczu, umożliwiając w ten sposób czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień. Należy zwrócić uwagę że ABR (roczna częstość krwawień) jest nieporównywalna pomiędzy różnymi stężeniami czynnika i różnymi badaniami klinicznymi. Albutrepenonakog a jest rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia IX. Wydłużenie okresu półtrwania substancji albutrepenonakog a i zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2) osiągnięto poprzez połączenie z rekombinowaną albuminą. Albumina jest naturalnym, obojętnym nośnikiem białkowym w osoczu, z okresem półtrwania wynoszącym około 20 dni. Albutrepenonakog alfa pozostaje w krążeniu w stanie niezmienionym do czasu aktywacji czynnika IX, po czym albumina się odłącza, uwalniając czynnik IX (FIXa), który potrzebny jest do procesu krzepnięcia.

1 fiol. zawiera nominalnie 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (INN = albutrepenonakogu a). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzyk. roztw. zawiera 100 j.m./ml, 200 j.m./ml, 400 j.m./ml albutrepenonakogu a. 1 fiol. zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu a). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu a. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog a jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji. Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX.