Leczenie produktem leczniczym powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarza specjalistę, doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, CAPS, FMF oraz choroby Stilla. Badanie stężenia suPAR. Jeśli określono we wskazaniu, wybór pacjentów do leczenia produktem leczniczym w oparciu o stężenie suPAR ł6 ng/ml powinien opierać się na pomiarze z użyciem zatwierdzonego testu. RZS: dorośli. Zalecana dawka produktu to 100 mg podawane raz/dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze dnia. COVID-19: dorośli. Zalecana dawka produktu leczniczego to 100 mg podawane raz/dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 10 dni. CAPS: dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku 8 m-cy i starsze o mc. co najmniej 10 kg. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa w przypadku wszystkich podtypów CAPS to 1-2 mg/kg mc./dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Odpowiedź na leczenie przejawia się głównie zmniejszeniem takich objawów klinicznych, jak gorączka, wysypka, ból stawów i ból głowy, a także markerów zapalenia w surowicy (stężenia CRP/SAA) lub częstości występowania nawrotów. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o łagodnym nasileniu (FCAS, łagodna postać MWS). Pacjenci są zwykle dobrze kontrolowani dzięki utrzymaniu zalecanej dawki początkowej (1-2 mg/kg mc./dobę). Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim nasileniu (MWS i NOMID/CINCA). Zwiększenie dawki może być konieczne w ciągu 1-2 m-cy, w zależności od reakcji terapeutycznej. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim przebiegu wynosi zazwyczaj 3-4 mg/kg mc./ dobę, można ją zwiększyć do maks. 8 mg/kg mc./dobę. Dodatkowo do oceny objawów klinicznych i markerów zapalnych w ciężkim przebiegu CAPS, zaleca się ocenę zapalenia OUN, w tym ucha wewnętrznego (MRI lub TK, nakłucie lędźwiowe i badanie audiologiczne) i oczu (badania okulistyczne) po pierwszych 3 m-cach terapii, a następnie co 6 m-cy do momentu ustalenia skutecznej dawki terapeutycznej. Po uzyskaniu dobrej kontroli klinicznej okresowe badania OUN i okulistyczne można wykonywać raz do roku. FMF. Zalecana dawka u pacjentów o mc. 50 kg lub większej to 100 mg/dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Choroba Stilla. Zalecana dawka u pacjentów o mc. 50 kg lub większej to 100 mg/dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Odpowiedź na leczenie należy ocenić po upływie 1 m-ca. W przypadku utrzymywania się objawów układowych u dzieci można dostosować dawkę lub lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć dalsze leczenie produktem leczniczym. Osoby w podeszłym wieku (ł65 lat). RZS i COVID-19: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dawkowanie i sposób podawania są takie same, jak w przypadku osób dorosłych w wieku 18-64 lat. CAPS: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Choroba Stilla: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież (<18 lat). Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 m-cy. RZS: nie określono skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat z RZS (MIZS - młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów). COVID-19: nie określono skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat z COVID-19. CAPS: dawkowanie i sposób podawania u dzieci i niemowląt w wieku 8 m-cy i starszych o mc. powyżej 10 kg są takie same jak u dorosłych pacjentów z CAPS. Dawka ustalana jest na podstawie mc. FMF: u dzieci o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o mc. 50 kg lub większej należy podawać 100 mg/dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maks. 4 mg/kg mc./dobę. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u dzieci z FMF w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Choroba Stilla: u dzieci o mc. poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do mc. po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o mc. 50 kg lub większej należy podawać 100 mg/dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maks. 4 mg/kg mc./dobę. Zaburzenia czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha). Preparat należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (ClCr 60-89 ml/min.) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-59 ml/min.). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego co drugi dzień.

Produkt leczniczy jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Preparat jest dostarczany w postaci gotowej do użycia w ampułkostrzykawkach z podziałką. Ampułkostrzykawka z podziałką umożliwia podawanie dawek 20-100 mg. Ponieważ dawka minimalna wynosi 20 mg, ampułkostrzykawka nie nadaje się do stosowania u dzieci o mc. mniejszej niż 10 kg. Ampułkostrzykawki nie należy wstrząsać. W celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się zmianę miejsca kolejnych zastrzyków. Schłodzenie miejsca iniekcji, ogrzanie płynu do wstrzykiwań do temperatury pokojowej, zastosowanie zimnych kompresów (przed i po wstrzyknięciu) i zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych po wstrzyknięciu może złagodzić przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji w miejscu podania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub białka otrzymywane z E. coli. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów z neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów ANC <1,5 x 109/l).

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne, w tym reakcję anafilaktyczną i obrzęk naczynioruchowy, zgłaszano niezbyt często. W większości przypadków były to wysypki plamisto-grudkowe lub pokrzywkowe. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać podawanie produktu Kineret i rozpocząć odpowiednie leczenie. W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii. Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania zdarzeń dotyczących wątroby, które nie wpływały na czynność wątroby. Większość pacjentów leczono z powodu choroby Stilla lub występowały u nich czynniki predysponujące, np. zwiększona aktywność aminotransferaz w wywiadzie. Ponadto, podczas leczenia produktem leczniczym u pacjentów z chorobą Stilla zgłaszano przypadki niezakaźnego zapalenia wątroby, z pojedynczymi przypadkami ostrej niewydolności wątroby. U pacjentów z chorobą Stilla zdarzenia dotyczące wątroby występują najczęściej w ciągu pierwszego m-ca leczenia produktem leczniczym. Należy rozważyć przeprowadzanie rutynowych badań stężenia enzymów wątrobowych podczas pierwszego m-ca leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami predysponującymi lub u których występują objawy zaburzenia czynności wątroby. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z AspAT/AlAT ł1,5 x górnej granicy normy. Stosowanie produktu Kineret wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania ciężkich zakażeń (1,8%) w porównaniu z placebo (0,7%) u pacjentów z RZS. U niewielkiej liczby pacjentów z astmą oskrzelową częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów przyjmujących Kineret (4,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%). Infekcje te występowały głównie w obrębie układu oddechowego. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produkt leczniczego u pacjentów z przewlekłymi i ciężkimi zakażeniami. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. U pacjentów z RZS leczenie produktem leczniczym należy przerwać w razie wystąpienia ciężkiej infekcji. U pacjentów z CAPS lub FMF leczonych produktem leczniczym istnieje ryzyko nawrotu choroby po przerwaniu terapii produktem leczniczym. Terapię produktem leczniczym można również kontynuować w trakcie ciężkiego zakażenia, prowadząc ścisłe monitorowanie pacjenta. Terapię COVID-19 produktem leczniczym można kontynuować mimo (wtórnych) infekcji. Zespół aktywacji makrofagów (ang. MAS) jest znanym, zagrażającym życiu schorzeniem, które może wystąpić u pacjentów z chorobą Stilla. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia MAS należy bezzwłocznie rozpocząć ocenę i odpowiednie leczenie. Lekarze powinni zwracać uwagę na objawy zakażenia lub na zaostrzenie choroby Stilla, ponieważ są to znane czynniki sygnalizujące MAS. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące tego czy pacjenci z chorobą Stilla mogą kontynuować leczenie produktem leczniczym w trakcie ciężkiego zakażenia. W przypadku kontynuacji leczenia produktem leczniczym w trakcie ciężkiego zakażenia wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka zaostrzenia choroby. U pacjentów z chorobą Stilla istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia MAS. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki MAS u pacjentów z chorobą Stilla leczonych produktem leczniczym. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot odpowiedzialny dotyczących choroby Stilla nie odnotowano żadnych przypadków MAS. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla nie zaobserwowano żadnych przesłanek wskazujących na większą częstość występowania MAS w trakcie leczenia lub bezpośrednio po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Odsetek częstości występowania MAS wynosił 2,4 zdarzenia na 100 pacjento-lat, co jest zgodne z oczekiwaniami u pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym Kineret a MAS. Lekarze powinni zachować ostrożność, podając preparat pacjentom, u których występowały nawracające zakażenia lub schorzenia towarzyszące, w których zwiększa się ryzyko zakażeń. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u pacjentów z utajoną gruźlicą jest nieznane. Istnieją doniesienia o gruźlicy u pacjentów otrzymujących kilka biologicznych terapii przeciwzapalnych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku gruźlicy utajonej. Należy także uwzględnić dostępne wytyczne medyczne. Inne terapie przeciwreumatyczne wiązano z nawrotem zapalenia wątroby typu B. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z opublikowanymi wytycznymi. Produkt leczniczy jest eliminowany na drodze przesączania kłębuszkowego, a następnie metabolizmu kanalikowego. W związku z tym klirens osoczowy produktu leczniczego zmniejsza się wraz ze zmniejszającą się czynnością nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (ClCr 60-89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność, stosując produkt leczniczy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-59 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego co drugi dzień. W badaniach dotyczących RZS prowadzonych z kontrolą placebo produkt leczniczy był często związany z neutropenią (ANC < 1,5 x 109/l). U pacjentów z COVID-19, CAPS i chorobą Stilla obserwowano przypadki neutropenii. U pacjentów z neutropenią (ANC < 1,5 x 109/l) nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu. Zaleca się, by przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego oznaczyć liczbę neutrofilów, a po rozpoczęciu terapii monitorować liczbę neutrofilów raz na miesiąc przez pierwsze 6 m-cy leczenia, a następnie raz na kwartał. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (ANC < 1,5 x 109/l), należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z neutropenią. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, proteinozy pęcherzyków płucnych i nadciśnienia płucnego głównie u dzieci i młodzieży z chorobą Stilla leczonych inhibitorami IL-6 i IL-1, w tym produktem leczniczym.. Wydaje się, że pacjenci z trisomią 21 stanowią znaczny odsetek tych przypadków. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę dotyczących choroby Stilla nie zgłaszano takich zdarzeń. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zdarzenie dotyczące płuc w postaci nieokreślonej śródmiąższowej choroby płuc. W trakcie trwania badania u żadnego pacjenta nie wystąpiła proteinoza pęcherzyków płucnych ani nadciśnienie płucne. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym a zdarzeniami dotyczącymi płuc. U pacjentów leczonych produktem leczniczym, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu. Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, należy przerwać leczenie produktem leczniczym i rozważyć zastosowanie innego leczenia. Wpływ leczenia produktem leczniczym na istniejące nowotwory złośliwe nie był badany. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których rozpoznano wcześniej chorobę nowotworową. U pacjentów z RZS ryzyko wystąpienia chłoniaków może wzrosnąć średnio 2-3-krotnie. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy częstość występowania chłoniaków była większa niż w populacji ogólnej. Częstość ta była zgodna z częstością zanotowaną u pacjentów z RZS. W badaniach klinicznych bezwzględna częstość występowania nowotworów złośliwych w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy i w grupie pacjentów otrzymujących placebo była taka sama i nie odbiegała od częstości występowania w populacji ogólnej. Co więcej, całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych nie wzrosła w ciągu 3 lat stosowania produktu leczniczego. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 126 pacjentów, w którym jednocześnie podano produkt leczniczy i szczepionkę zawierającą toksoidy, tężcowy i błoniczy, nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi immunologicznej polegającej na wytworzeniu przeciwciał przeciwtężcowych pomiędzy grupami przyjmującymi produkt leczniczy i placebo. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek zawierających inne inaktywowane antygeny lub szczepionek przeciwko COVID-19 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy. Brak danych dotyczących zarówno wpływu szczepień szczepionkami zawierającymi żywe organizmy, jak i wpływu wtórnych dróg przenoszenia zakażenia przez szczepionki zawierające żywe organizmy u pacjentów otrzymujących preparat. W związku z tym szczepionek zawierających żywe mikroorganizmy nie należy stosować jednocześnie z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych uczestniczyło w sumie 752 pacjentów z RZS w wieku ł65 lat, w tym 163 pacjentów w wieku ł75 lat i 173 pacjentów z COVID-19 w wieku ł65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności między pacjentami należącymi do tych grup, a pacjentami z młodszych grup wiekowych. Doświadczenie dotyczące leczenia starszych pacjentów z CAPS, FMF i chorobą Stilla jest ograniczone. Z uwagi na z reguły większą częstość występowania zakażeń w populacji osób starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i etanerceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich infekcji i neutropenii, w porównaniu z monoterapią etanerceptem u pacjentów z RZS. Nie stwierdzono, by wspomniane leczenie skojarzone wiązało się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z etanerceptem, ani innymi lekami z grupy antagonistów TNF-a. Nie ustalono skuteczności leczenia produktem leczniczym Kineret u pacjentów z COVID-19 ze stężeniem suPAR <6 ng/ml. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których konieczna jest nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna, lub pozaustrojowe utlenianie krwi (ang. ECMO), ponieważ nie określono skuteczności w takich populacjach pacjentów. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Podczas badań klinicznych nie obserwowano interakcji pomiędzy produktem leczniczym i innymi produktami leczniczymi, w tym NLPZ, glikokortykosteroidami, ani lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARD). W badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pacjentów z RZS otrzymujących preparat i etanercept w trakcie leczenia metotreksatem zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii, niż u pacjentów otrzymujących etanercept w monoterapii i wyższą niż we wcześniejszych badaniach, w których stosowano jedynie preparat. Nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych związanych z jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego i etanercept. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z etanerceptem oraz z innymi antagonistami TNF-a. Tworzenie enzymów CYP450 jest hamowane przez podwyższone stężenia cytokin (np. IL-1) w trakcie przewlekłego zapalenia. Dlatego też można oczekiwać, że w przypadku takich antagonistów receptora IL-1 jak anakinra, tworzenie enzymów CYP450 może zostać znormalizowane w trakcie terapii. Jest to istotne klinicznie w przypadku substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i fenytoina). Przed rozpoczęciem lub zakończeniem terapii produktem leczniczym u pacjentów, przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze należy rozważyć terapeutyczne monitorowanie działania lub stężenia tych produktów. Może wystąpić konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania anakinry u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania anakinry w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy anakinra/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią.

Najczęściej opisywaną reakcją niepożądaną we wszystkich badaniach produktu leczniczego kontrolowanych z placebo prowadzonych u pacjentów z RZS były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, u większości pacjentów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia stanowiła najczęstszą przyczynę wykluczenia pacjentów z RZS z udziału w badaniu produktu leczniczego. W badaniach prowadzonych u pacjentów z RZS częstość występowania ciężkich reakcji niepożądanych po zalecanej dawce produktu leczniczego (100 mg/dobę) była porównywalna z placebo (7,1% w porównaniu z 6,5% w grupie placebo). Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów otrzymujących preparat, niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,8% w porównaniu z 0,7%). Zmniejszenie liczby neutrofilów występowało częściej u pacjentów otrzymujących preparat niż u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z COVID-19 pochodzą z randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 405 pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 leczonych produktem leczniczym (badanie SAVE-MORE). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczonej anakinrą była porównywalna z grupą otrzymującą placebo. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy częściej zgłaszano neutropenię, podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (prób wątrobowych), wysypkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów z COVID-19 leczonych produktem leczniczym jest zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z RZS leczonych produktem leczniczym. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z CAPS pochodzą z otwartego badania prowadzonego u 43 pacjentów z NOMID/CINCA leczonych produktem leczniczym przez okres do 5 lat, przy czym całkowita ekspozycja na produkt leczniczy wynosiła 159,8 pacjento-lat. W trakcie 5-letniego badania 14 pacjentów (32,6%) zgłosiło 24 ciężkie zdarzenia. 11 ciężkich zdarzeń u 4 (9,3%) pacjentów uznano za związane z produktem leczniczym. Żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem leczniczym w związku z działaniami niepożądanymi. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z chorobą Stilla pochodzą z częściowo otwartego i częściowo zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 15 pacjentów z uMIZS leczonych przez okres do 1,5 roku i z randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 12 dorosłych i pediatrycznych pacjentów z chorobą Stilla (6 w grupie otrzymującej produkt leczniczy i 6 w grupie otrzymującej placebo) otrzymujących leczenie przez 12 tyg. i objętych kontrolą przez kolejne 4 tyg. Dodatkowe dane wspomagające stanowią dane z nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla, zgłoszenia działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowane wyniki z badań klinicznych.Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z FMF pochodzą ze zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników z badań klinicznych. Nie istnieją żadne przesłanki, wynikające z tych badań lub ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wskazujące na to, że ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z CAPS, FMF lub chorobą Stilla jest inny niż u pacjentów z RZS, z wyjątkiem większej częstości zgłaszania zdarzeń dotyczących wątroby zaobserwowanej po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą Stilla. Poniższe zalecenie działań niepożądanych odnosi się zatem do leczenia RZS, CAPS, FMF i choroby Stilla produktem leczniczym. W trakcie długotrwałego leczenia RZS, CAPS i choroby Stilla profil bezpieczeństwa pozostaje taki sam z upływem czasu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) ciężkie zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i świąd. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) niezakaźne zapalenie wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia cholesterolu. Częstość występowania ciężkich zakażeń w badaniach dotyczących RZS z zastosowaniem zalecanej dawki (100 mg/dobę) wynosiła 1,8% u pacjentów otrzymujących preparat i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje prowadzone w okresie do 3 lat wykazały, że częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna. Najczęściej występowały zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie płuc oraz zakażenia kości i stawów. Po ustąpieniu zakażenia większość pacjentów kontynuowała udział w badaniu. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 ciężkie zakażenia wtórne występowały często, ale obserwowano je rzadziej u pacjentów leczonych produktem leczniczym w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat, częstotliwość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,1/rok. Najczęstszymi zakażeniami było zapalenie płuc oraz zapalenie żołądka i jelit. Stosowanie produktu leczniczego wstrzymano tymczasowo u jednego pacjenta. Wszyscy inni pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym w trakcie infekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w związku z zakażeniem wirusem cytomegalii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tyg. nie zgłoszono żadnych ciężkich zakażeń. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa produktu leczniczego Kineret z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) m-cy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 m-cy) ciężkie zakażenia zgłoszono u 13 pacjentów. Nie istnieją żadne przesłanki wynikające ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników badań wskazujące na to, że rodzaj i nasilenie zakażeń u pacjentów z FMF są inne niż u pacjentów z RZS, CAPS lub chorobą Stilla. W badaniach klinicznych i podczas stosowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu zaobserwowano występowanie rzadkich przypadków zakażeń oportunistycznych, w których występowały patogeny grzybicze, prątkowe, bakteryjne i wirusowe. Zakażenia były obserwowane we wszystkich układach organizmu i notowane u pacjentów stosujących tylko preparat lub preparat w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. W kontrolowanych placebo badaniach produktu leczniczego dotyczących RZS zastosowanie leczenia było związane z niewielkim zmniejszeniem średnich wartości całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC). Neutropenia (ANC <1,5 x 109/l) wystąpiła u 2,4% pacjentów otrzymujących preparat i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły ciężkie zakażenia związane z neutropenią. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 zdarzenia neutropenii zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych produktem leczniczym i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia niepożądane neutropenii miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat neutropenię odnotowano u 2 osób. Oba epizody neutropenii ustąpiły w trakcie leczenia produktem leczniczym. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku odnotowano jeden przypadek przemijającej neutropenii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tyg. nie zgłoszono żadnego przypadku neutropenii. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) m-cy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 m-cy) zgłoszono 5 zdarzeń neutropenii, w tym 1 zdarzenie gorączki neutropenicznej. W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z RZS, trombocytopenia wystąpiła u 1,9% leczonych pacjentów w porównaniu do 0,3% w grupie kontrolnej przyjmującej placebo. Trombocytopenia miała łagodny przebieg, tj. liczba płytek wynosiła >75 x109/l. Przypadki łagodnej trombocytopenii zaobserwowano również u pacjentów z CAPS. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu donoszono o wystąpieniu przypadków trombocytopenii, w tym pojedynczych przypadków ciężkiej trombocytopenii (tj. liczba płytek wynosiła <10 x109/l). W trakcie terapii produktem leczniczym niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę i świąd. Większość tych reakcji stanowiły wysypka plamisto-grudkowa lub pokrzywka. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tyg. nie zgłoszono żadnego przypadku reakcji alergicznej. W badaniu z udziałem 12 pacjentów z FMF leczonych przez 4 m-ce produktem leczniczym w ramach opublikowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania żadna z reakcji alergicznych nie została zgłoszona jako poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 żadnej z reakcji alergicznych nie uznano za związaną z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych dotyczących RZS u do 3% dorosłych pacjentów, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. Obecność przeciwciał była zwykle przemijająca i nie była związana z występowaniem działań niepożądanych czy zmniejszeniem skuteczności leku. Dodatkowo w badaniach klinicznych z udziałem dzieci u 6% z 86 pacjentów z MIZS, lecz u żadnego z 15 pacjentów z podtypem układowym MIZS, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji wykryto obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko substancji anakinra. W badaniu klinicznym z udziałem 6 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania substancji anakinra przez 12 tyg. jako leczenie choroby Stilla (uMIZS i AOSD) u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA), ale u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. U większości pacjentów z CAPS uczestniczących w badaniu 03-AR-0298 pojawiły się przeciwciała przeciw substancji produktu: anakinra. Nie było to związane z klinicznie istotnym wpływem na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo. W badaniach klinicznych obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii. Po dopuszczeniu produktu do obrotu donoszono o pojedynczych przypadkach niezakaźnego zapalenia wątroby. Zdarzenia dotyczące wątroby w okresie stosowania produktu po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano głównie u pacjentów leczonych z powodu choroby Stilla i u pacjentów z czynnikami predysponującymi, np. zwiększoną aktywnością transaminaz w przeszłości przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Tego typu reakcje występują zwykle w ciągu 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia i ustępują w ciągu 4-6 tyg. Jeżeli u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono odczynu w miejscu wstrzyknięcia, odczyn nie wystąpił w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, częstość jego występowania podczas dalszego leczenia była niewielka. U pacjentów z RZS odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego. Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (95%) określono jako łagodne do umiarkowanego. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia najczęściej dotyczyły obecności co najmniej jednego z następujących objawów: rumienia, podskórnego wynaczynienia krwi, zapalenia i bólu. Podczas leczenia dawką 100 mg/dobę, odczyn w miejscu wstrzyknięcia wystąpił u 71% pacjentów z RZS, w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat nie odnotowano tymczasowego lub stałego przerwania terapii produktem leczniczym przez pacjenta z powodu reakcji w miejscu iniekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego. U jednego z 15 pacjentów przerwano leczenie w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania przez 12 tyg. produktu leczniczego (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) odczyny w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w obu grupach leczenia i wszystkie miały nasilenie łagodne. U żadnego z pacjentów nie przerwano leczenia z powodu odczynu w miejscu wstrzyknięcia. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy, a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim wynosiła 1,6 na 100 pacjento-lat. U pacjentów z FMF rodzaje i częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS. Przypadki przerwania leczenia w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia występowały również u pacjentów z FMF. U pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z niewielką częstością. W badaniach klinicznych dotyczących RZS, 775 pacjentów przyjmujących codziennie preparat w dawkach 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego od 2,4% do 5,3% w ciągu 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym, bez zależności między odpowiedzią na lek i wielkością dawki. Podobny schemat zaobserwowano po 24 tyg. leczenia produktem Kineret. W grupie otrzymującej placebo (n=213) w tygodniu 2 nastąpiło zmniejszenie stężenia cholesterolu o około 2,2%, a w tygodniu 24 o 2,3%. Brak danych dotyczących cholesterolu LDL lub HDL. Produkt leczniczy badano u 36 pacjentów z CAPS, 21 pacjentów z uMIZS i 71 pacjentów z innymi postaciami MIZS, w wieku od 8 m-cy do <18 lat, przez okres do 5 lat. Z wyjątkiem zakażeń i powiązanych objawów, o których donoszono częściej u pacjentów w wieku <2 lat, profil bezpieczeństwa był podobny w całej populacji pediatrycznej. Ponadto 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objęto kontrolą przez ponad 9 lat w ramach nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych i nie odnotowano klinicznie istotnych nowych reakcji niepożądanych.

Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano występowania toksyczności powodującej konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach dotyczących posocznicy 1015 pacjentom dożylnie podawano preparat w dawkach do 2 mg/kg/godz. przez 72 h (~35-krotność dawki zalecanej w przypadku RZS). Profil zdarzeń niepożądanych występujących podczas wymienionych badań nie wykazywał ogólnych różnic w stosunku do profilu obserwowanego w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.

Anakinra neutralizuje aktywność biologiczną interleukiny-1a (IL-1a) i interlekukiny-1b (IL-1b) poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania z receptorem interleukinowym typu I (IL-1RI). Interleukina-1 (IL-1) jest cytokiną odgrywającą zasadniczą rolę w reakcji zapalnej, pośredniczącą w wielu etapach odpowiedzi komórkowej, w tym istotnych etapach procesu zapalnego w obrębie błony maziowej.

1 amp.-strzyk. lub 1 fiolka zawiera 100 mg substancji anakinra na 0,67 ml (150 mg/ml). Anakinra- antagonista ludzkich receptorów interleukiny-1 (r-metHuIL-1ra), wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA.