Podanie dojelitowe. Dawkę należy dostosować tak, aby osiągnąć optymalną odpowiedź kliniczną u danego pacjenta, co obejmuje maksymalizację funkcjonalnego czasu włączenia w ciągu dnia poprzez zminimalizowanie liczby i czasu trwania epizodów zastygnięcia (bradykineza) i zminimalizowanie czasu włączenia z dyskinezą powodującą niepełnosprawność. Łączna dawka produktu leczniczego/dobę składa się z 3 indywidualnie dostosowanych dawek: porannej dawki w bolusie, ciągłej dawki podtrzymującej i dodatkowych dawek w bolusie. Leczenie zwykle ogranicza się do okresu czuwania pacjenta. Jeśli jest to uzasadnione ze względów medycznych, produkt leczniczy można podawać do 24 h/dobę. Maks. zalecana dawka dobowa to 100 ml (co odpowiada 2000 mg lewodopy, 500 mg karbidopy jednowodnej i 2000 mg entakaponu). Podczas stosowania dawki podtrzymującej profil stężenia lewodopy w osoczu w funkcji czasu kształtuje się nieco inaczej, ze stopniowym zwiększaniem stężenia lewodopy w osoczu w ciągu dnia w porównaniu do obserwowanego wcześniej w przypadku żelu do podania dojelitowego zawierającego samą lewodopę i karbidopę. Jeśli istnieją indywidualne potrzeby, pompę można wstępnie zaprogramować tak, aby podawała do 3 dawek podtrzymujących w ciągu dnia lub okresu 24 h. W przypadku dyskinezy w drugiej części dnia właściwe może być zmniejszenie dawki o 10- 20% w środku dnia. Wszystkie dawki podtrzymujące należy dostosowywać aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Zastosowanie funkcji wielokrotnej dawki podtrzymującej może być również przydatne, na przykład, pacjentów z uporczywymi dyskinezami lub sztywnością i powtarzającym się zapotrzebowaniem na dodatkowe dawki w drugiej części dnia lub u pacjentów poddawanych leczeniu 24-godz., którzy potrzebują zmniejszenia dawki podtrzymującej w ciągu nocy. Dawka poranna. Poranną dawkę podaje się za pomocą pompy w celu szybkiego osiągnięcia terapeutycznego poziomu dawki (w ciągu 30 minut). Dawkę modyfikuje się co 0,1 ml (2 mg). Łączna dawka poranna wynosi zwykle 5-10 ml, co odpowiada 100-200 mg lewodopy. Łączna dawka poranna nie powinna przekraczać 15 ml (300 mg lewodopy). Ciągła dawka podtrzymująca. Ciągłą dawkę podtrzymującą podaje się za pomocą pompy w celu utrzymania terapeutycznego poziomu dawki. Dawkę podtrzymującą modyfikuje się co 2 mg/h (0,1 mL/godzinę). Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 0,7 5,0 ml/h (15-100 mg lewodopy/h). Maks. zalecana dawka dobowa to 100 ml (2000 mg lewodopy). Dodatkowe dawki podawane w bolusie. W razie potrzeby dodatkowe dawki podaje się, jeśli u pacjenta wystąpi hipokineza. Dawka dodatkowa jest zwykle mniejsza niż 3 ml, ale dostosowuje się ją indywidualnie. Należy rozważyć zwiększenie ciągłej dawki podtrzymującej, jeśli zapotrzebowanie na dawki dodatkowe przekracza 5 dawek/dobę. Dostosowanie dawki podczas zmiany z stosowania lewodopy i karbidopy na produkt leczniczy. Produkt leczniczy zawiera entakapon, który wzmacnia działanie lewodopy. Dlatego może zajść konieczność zmniejszenia łącznej dawki dobowej produktu leczniczego średnio o 20-35% w porównaniu z poprzednią dawką lewodopy i karbidopy bez inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (ang. COMT). Ponieważ wpływ entakaponu na lewodopę zależy od dawki, oczekuje się większego zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki. Początkowe ustawienie dawki jest oparte na dobowej dawce lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Wielkość dawki porannej powinna być taka sama, jak poprzednia poranna dawka lewodopy, aby jak najszybciej osiągnąć terapeutyczne stężenie w osoczu, plus objętość wymagana do napełnienia zgłębnika. Ciągłą dawkę podtrzymującą należy wyliczyć na podstawie dobowej dawki lewodopy przyjmowanej przez pacjenta (z wyłączeniem dawki porannej) i początkowo zmniejszyć do 65% poprzedniej dobowej dawki lewodopy. Dawki są następnie stopniowo zwiększane w zależności od objawów klinicznych, aż do uzyskania pożądanego efektu. Przykład ustawienia dawki początkowej przed jej dostosowaniem. Poprzednia łączna dobowa dawka lewodopy: 1360 mg. Poprzednia poranna dawka lewodopy: 100 mg. Poprzednia dobowa dawka lewodopy (z wyłączeniem dawki porannej): 1260 mg/dobę. Dawka poranna: 100 mg. Co odpowiada objętości: 100 mg + 20 mg/ml= 5 ml. Łączna dawka poranna: 5 ml + 3 ml (objętość do napełnienia zgłębnika) = 8 ml.Ciągła dawka podtrzymująca: 1260 mg/dobę. Ciągła dawka podtrzymująca zredukowana do 65%: 1260 mg/dobę x 0,65 = 819 mg/dobę. Dawka na godz. (obliczona na podstawie 16 h podawania dziennie): 819 mg/16 h = 51 mg/h. Co odpowiada godz. natężeniu przepływu: 51 mg/h/20 mg/ml = 2,5 2,6 ml/h. Dostosowanie dawki podczas zmiany z lewodopy i benserazydu na produkt leczniczy. Entakapon zwiększa biodostępność lewodopy ze standardowych produktów lewodopy i benserazydu nieco bardziej (5-10%) niż w przypadku standardowych produktów lewodopy i karbidopy. Nie badano zmiany z lewodopy i benserazydu na produkt leczniczy. Dostosowanie dawki podczas zmiany z lewodopy, karbidopy i entakaponu na produkt leczniczy. Początkowe ustawienie dawki jest oparte na dobowej dawce lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Początkowa wielkość dawki porannej powinna być taka sama, jak poprzednia poranna dawka lewodopy plus objętość wymagana do napełnienia zgłębnika. Ciągłą dawkę podtrzymującą przelicza się 1:1 i oblicza na podstawie dobowej dawki lewodopy przyjmowanej przez pacjenta (z wyłączeniem dawki porannej). Dawki są następnie stopniowo zwiększane w zależności od objawów klinicznych, aż do uzyskania pożądanego efektu. Nie badano zmiany z leczenia skojarzonego lewodopą, inhibitorem DDC (ang. DOPA) i tolkaponem na produkt leczniczy. Zmiana z leczenia skojarzonego lewodopą/karbidopą i agonistą dopaminy na produkt leczniczy. Podczas zmiany z leczenia agonistą dopaminy na monoterapię produktem leczniczym, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia objawów odstawienia agonisty dopaminy i unikać nagłego odstawienia agonisty dopaminy. Monitorowanie leczenia. Po początkowym zwiększeniu dawki dawka poranna i dawka podtrzymująca są modyfikowane w ciągu kilku tyg. Produkt leczniczy jest początkowo podawany w monoterapii. W razie potrzeby można jednocześnie stosować inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (jednoczesne leczenie choroby Parkinsona). W przypadku przerwania lub zmiany leczenia innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego. Nagłe pogorszenie odpowiedzi na leczenie z nawracającymi fluktuacjami ruchowymi powinno wzbudzić podejrzenie, że zgłębnik wprowadzony do dwunastnicy lub jelita czczego uległ przemieszczeniu do żołądka. Lokalizację zgłębnika należy określić w badaniu RTG. Jeśli pozycja jest nieprawidłowa, koniec zgłębnika należy przenieść do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego. Leczenie związane z otępieniem. W przypadku podejrzenia lub rozpoznania otępienia ze zmniejszonym progiem dezorientacji pompa powinna być obsługiwana wyłącznie przez personel medyczny lub opiekuna. Nadużywanie produktu leczniczego. Jeśli zachodzi podejrzenie o nadużywanie produktu leczniczego, pompa używana do podawania produktu leczniczego (Crono LECIG) jest wyposażona w funkcję blokady. Ta funkcja uniemożliwia pacjentowi zmianę ustawień pompy. Dzieci i młodzież. Nie ma odpowiedniego zastosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży we wskazaniu zaawansowana choroba Parkinsona z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi oraz hiperkinezą lub dyskinezą. Osoby w podeszłym wieku. Stosowanie lewodopy, karbidopy i entakaponu u pacjentów w podeszłym wieku oparte jest na rozległych doświadczeniach. Dawki dla wszystkich pacjentów, w tym dla osób w podeszłym wieku, są dostosowywane indywidualnie poprzez ich zwiększenie. Zaburzenia czynności wątroby. Dawkowanie produktu leczniczego jest dostosowywane indywidualnie poprzez zwiększenie do dawki zapewniającej optymalny efekt (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanej ekspozycji w osoczu na lewodopę, karbidopę i entakapon). W związku z tym, wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na lewodopę, karbidopę i entakapon jest brany pod uwagę przy ustalaniu dawki. Eliminacja entakaponu jest zmniejszona u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Dawkowanie produktu leczniczego jest dostosowywane indywidualnie poprzez zwiększenie do dawki zapewniającej optymalny efekt (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanej ekspozycji w osoczu na lewodopę, karbidopę i entakapon). W związku z tym, przy ustalaniu dawki bierze się pod uwagę wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na lewodopę, karbidopę i entakapon. Zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę entakaponu. Brak specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie. Przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym można przerwać w dowolnym momencie, usuwając zgłębnik i pozostawiając ranę do zagojenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku konieczności nagłego zmniejszenia dawki lub konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwpsychotyczne. W przypadku przerwania leczenia pacjent powinien otrzymać leczenie alternatywne.

Produkt leczniczy to żel do ciągłego podawania dojelitowego (do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego). Do podawania produktu leczniczego można stosować wyłącznie pompę Crono LECIG (CE 0476). Do przenośnej pompy dołączona jest instrukcja obsługi. Przed wykonaniem przezskórnej gastrostomii endoskopowej z założeniem na stałe zgłębnika do jelita czczego (PEG-J) należy rozważyć założenie tymczasowego zgłębnika nosowo-dwunastniczego lub nosowo-jelitowego w celu ustalenia, czy pacjent reaguje korzystnie na tę metodę leczenia. W przypadkach, gdy lekarz uzna, że ocena ta nie jest konieczna, można odstąpić od fazy próby z użyciem zgłębnika nosowo-jelitowego i rozpocząć leczenie bezpośrednio, zakładając zgłębnik PEG-J. W przypadku długotrwałego podawania, żel należy podawać za pomocą przenośnej pompy bezpośrednio do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego przez zgłębnik założony na stałe podczas przezskórnej gastrostomii endoskopowej. Zgłębnik ten składa się z zewnętrznego zgłębnika przezbrzusznego oraz zgłębnika wewnętrznego. Alternatywnie, można rozważyć radiologiczną gastrojejunostomię, jeśli z jakiekolwiek przyczyny przeprowadzenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej nie jest odpowiednie. Zabieg chirurgiczny i modyfikację dawki należy przeprowadzić we współpracy z kliniką neurologii. Wymiana wkładu. Aby użyć nowego wkładu, należy umieścić go w przenośnej pompie, a system podłączyć do zgłębnika w celu podania, zgodnie z instrukcją. Wkład jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i nie powinien być używany dłużej niż 24 h. Pompę dozującą z zainstalowanym wkładem można nosić na ciele do 16 h. Podczas leczenia w ciągu nocy pompy nie należy nosić na ciele, ale można ją np. ustawić na stoliku nocnym. Po otwarciu wkładu można używać do następnego dnia, tj. do 24 h od pierwszego otwarcia. Wkład jest usuwany z pompy po 24 h użytkowania lub po wyczerpaniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Pod koniec terminu ważności żel może stać się lekko żółty lub czerwonawy. Nie wpływa to na stężenie leku ani na efekty leczenia.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jaskra z wąskim kątem przesączania. Ciężka niewydolność serca. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Ostra faza udaru mózgu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Podawanie nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego. Te inhibitory należy odstawić co najmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Produkt leczniczy można podawać jednocześnie z zalecaną dawką inhibitora MAO o selektywnym działaniu względem MAO typu B (np. chlorowodorkiem selegiliny). Stany, w których przeciwwskazane jest stosowanie leków adrenergicznych, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy i zespół Cushinga. Przebyty złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. NMS) i/lub bezurazowy rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza). Podejrzane, niezdiagnozowane zmiany skórne lub czerniak w wywiadzie (lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego).

Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Produkt leczniczy należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego lub płuc, astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub zaburzeniami hormonalnymi lub chorobą wrzodową żołądka lub drgawkami w wywiadzie. U pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, u których występują resztkowe zaburzenia rytmu wywodzące się z węzłów przedsionkowych lub komorowych, należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca w okresie początkowej modyfikacji dawki. Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia zmian psychicznych, depresji ze skłonnościami samobójczymi i innych poważnych zmian psychicznych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozą w przeszłości lub obecnie. Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokujących receptory dopaminy, zwłaszcza antagonistów receptora D2, należy prowadzić z zachowaniem ostrożności, a pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem utraty działania przeciwko chorobie Parkinsona lub nasilenia objawów parkinsonizmu. Pacjenci z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania mogą być leczeni produktem leczniczym z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. Produkt leczniczy może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego produkt leczniczy należy podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne. Substancje czynne produktu leczniczego były powiązane z przypadkami senności i epizodami nagłego zasypiania u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po nagłym odstawieniu leków przeciw chorobie Parkinsona zgłaszano zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temp. ciała, zmiany psychiczne (np. pobudzenie, dezorientacja, śpiączka) i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do NMS lub ciężkich dyskinez. Od momentu wprowadzenia entakaponu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki NMS, zwłaszcza po nagłym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu entakaponu i innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o działaniu dopaminergicznym. W przypadku zmniejszenia dawki produktu leczniczego lub nagłego przerwania leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymuje również leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki. Pacjentów należy systematycznie obserwować, czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i/lub innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i kompulsywne jedzenie. W przypadku wystąpienia takich objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że pacjenci z chorobą Parkinsona są narażeni na podwyższone ryzyko rozwoju czerniaka niż populacja ogólna. Nie jest jasne czy obserwowane podwyższone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona, czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Dlatego zaleca się pacjentom i ich opiekunom regularną obserwację zmian czerniakowych podczas stosowania produktu leczniczego. Najlepiej gdyby okresowe badania skóry wykonywane były przez odpowiednio wykwalifikowaną osobę (np. dermatologa). Jeżeli konieczne jest zastosowanie znieczulenia ogólnego, leczenie produktem leczniczym można kontynuować dopóki pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze drogą doustną. W przypadku konieczności tymczasowego przerwania leczenia stosowanie produktu leczniczego w takiej samej dawce jak poprzednio można wznowić, gdy tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie płynów. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego, aby uniknąć dyskinez wywołanych przez lewodopę. Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego i nerek. Produkt leczniczy zawiera hydrazynę, produkt rozkładu karbidopy, który może być genotoksyczny i prawdopodobnie rakotwórczy. Średnia zalecana dawka dobowa produktu leczniczego to 46 ml (co odpowiada 1,6 mg hydrazyny/dobę), a maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego to 100 ml (co odpowiada maks. 3,5 mg hydrazyny/dobę). Kliniczne znaczenie tej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Przebyta operacja w okolicy nadbrzusza może prowadzić do trudności w wykonaniu gastrostomii lub jejunostomii. Zgłaszane powikłania w przypadku lewodopy i/lub karbidopy w badaniach klinicznych i obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują ropień, bezoar, niedrożność jelit, nadżerkę lub wrzód w miejscu wszczepienia implantu, krwotok jelitowy, niedokrwienie jelit, niedrożność jelit, perforację jelit, wgłobienie, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc (w tym zachłystowe zapalenie płuc), odmę otrzewnową, pooperacyjne zakażenie rany i posocznicę. Bezoary to zalegające w przewodzie pokarmowym złogi niestrawnego materiału (np. niestrawne włókna warzywne lub owocowe). Bezoar wokół końca zgłębnika wprowadzonego do jelita czczego może służyć jako punkt wyjścia do rozwoju niedrożności lub wgłobienia jelita. Większość bezoarów występuje w żołądku, ale można je również spotkać w innych częściach przewodu pokarmowego. Objawem wyżej wymienionych powikłań może być ból brzucha. Niektóre z tych zdarzeń mogą skutkować poważnymi następstwami, takimi jak zabieg chirurgiczny lub zgon. Pacjentom należy zalecić, aby poinformowali lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy związane z powyższymi zdarzeniami. Zmniejszona zdolność obsługi systemu (pompy, zgłębników) może prowadzić do wystąpienia powikłań. W takich przypadkach opiekun (np. pielęgniarka, pomoc pielęgniarska lub bliski krewny) powinien pomagać pacjentowi. Nagłe lub stopniowe nasilenie bradykinezy może wskazywać na niedrożność systemu zgłębnika z dowolnego powodu i wymaga zbadania. Utrata mc. jest związana z substancjami czynnymi produktu leczniczego, dlatego opiekunowie powinni być świadomi możliwości utraty wagi. Zaleca się monitorowanie masy ciała, aby uniknąć znacznej utraty wagi. Dotyczy to w szczególności pacjentów z biegunką. U pacjentów z biegunką zaleca się kontrolowanie mc. w celu uniknięcia potencjalnego nadmiernego zmniejszenia masy ciała. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka, która pojawia się podczas stosowania entakaponu, może być objawem zapalenia jelita grubego. W przypadku przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia oraz wykonania badań. W razie potrzeby zastąpienie produktu leczniczego lewodopą oraz inhibitorem DDC bez entakaponu lub innym lekiem dopaminergicznym należy wykonywać powoli. Może być konieczne zwiększenie dawki lewodopy. W przypadku pacjentów, u których występuje postępujący jadłowstręt, osłabienie i utrata mc. w stosunkowo krótkim czasie, należy rozważyć ogólne badanie lekarskie, w tym ocenę czynności wątroby. Lewodopa i karbidopa mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki, gdy do badania ciał ketonowych w moczu używany jest test paskowy, a przegotowanie próbki moczu nie wpływa na tę reakcję. Stosowanie metod z użyciem oksydazy glukozowej może dawać fałszywie ujemne wyniki wskazujące na glikozurię. Zespół dysregulacji dopaminergicznej (ang. DDS) to uzależnienie powodujące stosowanie nadmiernych ilości produktu przez niektórych pacjentów leczonych lewodopą i karbidopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku wystąpienia DDS. Jeśli podejrzewa się nadużywanie produktu leczniczego, pompa używana do podawania produktu leczniczego (Crono LECIG) jest wyposażona w funkcję blokady. U pacjentów leczonych żelem dojelitowym Duodopa (zawierającym lewodopę z karbidopą) notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie wykonywać badania okresowe. Ten produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu na 1 mL. Każdy wkład zawiera 166 mg sodu co odpowiada 8,3% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne i zawroty głowy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom leczonym produktem leczniczym, u których występuje senność i/lub epizody nagłego snu, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, które mogą narazić ich lub inne osoby na ryzyko poważnych obrażeń lub zgonu (np. obsługiwania maszyn) do momentu ustąpienia takich nawracających epizodów i senności.

Nie przeprowadzono badań interakcji z produktem leczniczym. Następujące interakcje są znane w przypadku skojarzeń lewodopy i karbidopy oraz entakaponu, lewodopy i karbidopy. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego z następującymi produktami leczniczymi: leki przeciwnadciśnieniowe: objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało po dodaniu skojarzeń lewodopy oraz inhibitora dekarboksylazy w leczenia pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe. Może zajść konieczność modyfikacji dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne: podawanie nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego. Leczenie tymi inhibitorami należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Rzadko zgłaszano działania niepożądane, w tym nadciśnienie i dyskinezę, wynikające z jednoczesnego podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i produktów karbidopy i lewodopy. Znaczna liczba pacjentów z chorobą Parkinsona była leczona skojarzeniem lewodopy, karbidopy, entakaponu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych z produktem leczniczym. Leki przeciwcholinergiczne: leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie. Jednak stosowanie w skojarzeniu może zaostrzyć nieprawidłowe mimowolne ruchy. Leki przeciwcholinergiczne mogą osłabiać działanie lewodopy poprzez opóźnianie jej wchłaniania. Może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego. Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: produkt leczniczy może być stosowany jednocześnie z zalecaną dawką inhibitora MAO o selektywnym działaniu względem MAO typu B, np. chlorowodorkiem selegiliny. Jednoczesne stosowanie selegiliny i lewodopy oraz karbidopy było związane z ciężkim niedociśnieniem ortostatycznym. Dlatego w przypadku dodania selektywnego inhibitora MAO-B może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Amantadyna i agoniści dopaminy, np. pirybedyl, działają synergistycznie z lewodopą i mogą nasilać działania niepożądane związane z lewodopą. Może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego. Inne produkty lecznicze: antagoniści receptora dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i risperidon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać terapeutyczne działanie lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem leczniczym nie występuje utrata odpowiedzi terapeutycznej. Sympatykomimetyki mogą nasilać sercowo-naczyniowe działania niepożądane związane z lewodopą. Lewodopa tworzy chelat z żelazem w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania lewodopy. Dlatego produkt leczniczy i doustne produkty żelaza należy przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 h. Produkt żelaza można przyjmować np. przed snem, jeśli pacjent nie korzysta z pompy w nocy. Ze względu na powinowactwo entakaponu do P450 2C9 w warunkach in vitro, produkt leczniczy może wpływać na produkty lecznicze, których metabolizm zależy od tego izoenzymu, np. S-warfaryny. Jednak, w badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników entakapon nie zmieniał stężeń S-warfaryny w osoczu, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą (ang. AUC) dla R-warfaryny wzrosło średnio o 18% (90% przedział ufności: 11 26%). Wartości INR wzrosły średnio o 13% (90% przedział ufności: 6 19 %). Z tego względu, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się kontrolę INR na początku leczenia produktem leczniczym. Nie badano wpływu podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy i produktu leczniczego na biodostępność lewodopy. Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, wchłanianie lewodopy może być zaburzone u pacjentów będących na diecie wysokobiałkowej.

Brak lub ograniczona liczba danych dotyczących stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Lewodopa i prawdopodobnie metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Nie wiadomo, czy karbidopa i entakapon lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy i entakaponu do mleka matki, ale nie wiadomo, czy przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu lewodopy, karbidopy i entakaponu lub ich metabolitów na noworodki i niemowlęta. Dlatego podczas leczenia produktem leczniczym należy unikać karmienia piersią. W badaniach przedklinicznych z użyciem karbidopy, lewodopy lub entakaponu jako pojedynczych substancji nie obserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u zwierząt z zastosowaniem skojarzenia lewodopy, karbidopy i entakaponu.

Oczekiwany profil bezpieczeństwa produktu leczniczego ustalono w oparciu o dostępne dane pochodzące z badań klinicznych i doświadczeń w okresie po wprowadzeniu do obrotu lewodopy i karbidopy w żelu do podania dojelitowego oraz lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej. Do działań niepożądanych związanych z lekiem, które występują często podczas stosowania lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i które mogą w związku z tym występować podczas stosowania produktu leczniczego, należą nudności i dyskineza. Działania niepożądane związane z urządzeniem i zabiegiem, które występują często w przypadku stosowania lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i które mogą w związku z tym występować podczas stosowania produktu leczniczego, obejmują bóle brzucha, powikłania związane z wprowadzeniem zgłębnika, nadmierne tworzenie ziarniny, rumień w miejscu nacięcia, pooperacyjne zakażenie rany, wydzielina po zabiegu, ból związany z zabiegiem oraz reakcję w miejscu nacięcia. Większość z tych działań niepożądanych zgłaszano na wczesnym etapie badań, po zabiegu przezskórnej gastrostomii endoskopowej, i występowały one w ciągu pierwszych 28 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej są dyskinezy (dotyczące około 19% pacjentów); objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i biegunka (występujące u, odpowiednio, około 15% i 12% pacjentów); zaburzenia mięśni i tkanki łącznej (występujące u około 12% pacjentów); i nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) (występujące u około 10% pacjentów). W badaniach klinicznych z zastosowaniem doustnych produktów lewodopy, karbidopy i entakaponu lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą i inhibitorem DDC stwierdzono ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęku naczynioruchowego (rzadko). Ciężkie zapalenie wątroby, głównie z elementami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po doustnym podaniu lewodopy, karbidopy i entakaponu, chociaż w badaniach klinicznych nie stwierdzono żadnego przypadku. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące produktu leczniczego, w którym udział wzięło 11 pacjentów z zaawansowaną postacią choroby Parkinsona. Działaniami niepożądanymi uważanymi za związane ze stosowaniem produktu leczniczego były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. W tym dwudniowym badaniu nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych. Uważa się, że żadne działania niepożądane nie były związane z pompą podczas podawania produktu leczniczego. Poniżej podsumowano działania niepożądane związane z produktem leczniczym, wyrobem i zabiegiem, obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu lewodopy, karbidopy w postaci żel do podania dojelitowego oraz lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej, zestawiając je według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W przypadku lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej działania niepożądane wymienione poniżej zebrano na podstawie badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i danych zebranych po wprowadzeniu entakaponu do obrotu w leczeniu skojarzonym z lewodopą i inhibitorem DDC. Działania niepożądane związane z lekiem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) leukopenia, małopłytkowość; (nieznana) agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywania: (bardzo często) zmniejszenie mc.; (często) zwiększone stężenie aminokwasów (zwiększone stężenie kwasu metylomalonowego), zwiększone stężenie homocysteiny we krwi, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie mc., niedobór wit.y B6, niedobór wit. B12. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) niepokój, depresja, bezsenność; (często) koszmary senne, pobudzenie, dezorientacja, omamy, zaburzenia kontroli impulsów, zaburzenia psychotyczne, napady snu, zaburzenia snu; (niezbyt często) samobójstwo, dezorientacja, euforia, strach, zwiększone libido, próba samobójcza/zachowania samobójcze; (rzadko) nietypowe myśli; (nieznana) zespół dysregulacji dopaminergicznej. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) dyskineza, choroba Parkinsona/zaostrzenie parkinsonizmu (np. bradykineza); (często) zawroty głowy, dystonia, ból głowy, hipoestezja, zjawisko on-off, parestezje, polineuropatia, senność, omdlenie, drżenie, hiperkineza; (niezbyt często) ataksja, drgawki; (nieznana) złośliwy zespół neuroleptyczny, zaburzenia pamięci, otępienie. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie; (niezbyt często) jaskra z zamkniętym kątem przesączania, kurcz powiek, podwójne widzenie, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego. Zaburzenia serca: (często) nieregularne tętno, choroba niedokrwienna serca inna niż zawał mięśnia sercowego (np. dusznica bolesna); (niezbyt często) kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie ortostatyczne; (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; (niezbyt często) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, ból części ustnej gardła, zachłystowe zapalenie płuc; (niezbyt często) dysfonia; (rzadko) nieprawidłowy wzorzec oddychania. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zaparcia, biegunka; (często) powiększenie obwodu brzucha, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku, niestrawność, dysfagia, wzdęcia, wymioty; (niezbyt często) zapalenie jelita grubego, krwotok z przewodu pokarmowego, nadmierne ślinienie się; (rzadko) bruksizm, ból języka, czkawka, zmiana zabarwienia śliny. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby głównie z elementami cholestazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) kontaktowe zapalenie skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka; (niezbyt często) łysienie, rumień, pokrzywka, zmiany zabarwienia skóry, włosów, paznokci i potu; (rzadko) czerniak złośliwy, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśni i tkanek oraz bóle mięśniowo-szkieletowe; (często) bóle stawów, skurcze mięśni, ból szyi. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) chromaturia; (często) nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) priapizm. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) astenia, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, zaburzenia chodu, ból, obrzęk obwodowy; (niezbyt często) złe samopoczucie. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) upadki. Działania niepożądane związane z urządzeniem dozującym i zabiegiem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) pooperacyjne zakażenie rany; (często) zapalenie tkanki łącznej w miejscu nacięcia, zakażenie pozabiegowe; (niezbyt często) ropień pooperacyjny; (nieznana) posocznica. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha; (często) dyskomfort w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, zapalenie otrzewnej, odma otrzewnowa; (niezbyt często) bezoar, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, niedokrwienie przewodu pokarmowego, niedrożność przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, krwotok z jelita cienkiego, wrzód jelita cienkiego, perforacja jelita grubego, wgłobienie; (nieznana) perforacja żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, niedokrwienie jelita cienkiego, perforacja jelita cienkiego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) nadmierne tworzenie ziarniny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) powikłania związane z wprowadzeniem urządzenia; (często) przemieszczenie urządzenia, niedrożność urządzenia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) rumień w miejscu nacięcia, wysięk po zabiegu, ból pozabiegowy, reakcja w miejscu zabiegu; (często) powikłania związane ze stomią żołądkowo-jelitową, ból w miejscu nacięcia, pooperacyjna niedrożność jelit, powikłania pozabiegowe, dyskomfort pozabiegowy, krwotok pozabiegowy, szczegóły patrz ChPL.Przemieszczenie zgłębnika jelitowego do tyłu do żołądka lub niedrożność urządzenia prowadzi do ponownego pojawienia się fluktuacji ruchowych. Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano po podaniu lewodopy i karbidopy w postaci doustnej i sklasyfikowano je jako rzadkie: niedokrwistość hemolityczna, szczękościsk, zespół Hornera, rozszerzenie źrenic, kryzys okulogiryczny i plamica Schönleina-Henocha. Następujące dodatkowe działanie niepożądane zgłaszano jako bardzo rzadkie: agranulocytoza. Podczas leczenia lewodopą i karbidopą zgłaszano następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zwiększone stężenie azotu mocznikowego, fosfatazy alkalicznej, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubiny, glukozy we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego, dodatni odczyn Coombsa oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny i hematokrytu. Zgłaszano obecność leukocytów, bakterii i krwi w moczu. Wprowadzenie entakaponu do istniejącego leczenia lewodopą, inhibitorem DDC może spowodować początkowe zwiększenie aktywności dopaminergicznej (np. dyskineza, nudności i wymioty). Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość występowania tych reakcji dopaminergicznych. U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i/lub innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym, może wystąpić kompulsywna skłonność do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i kompulsywne jedzenie. Entakapon w skojarzeniu z lewodopą był związany z sennością i nagłymi napadami snu u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najbardziej widocznymi klinicznymi objawami przedawkowania lewodopy i karbidopy są dystonia i dyskineza. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Pirydoksyna nie przeciwdziała wpływowi produktu leczniczego. Należy zastosować monitorowanie elektrokardiograficzne i uważnie obserwować pacjenta pod kątem rozwoju zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych produktów leczniczych razem z produktem leczniczym. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana. Dane obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, w których największe zgłaszane dawki dobowe lewodopy i entakaponu w postaci doustnej wynosiły, odpowiednio, co najmniej 10000 mg i 40000 mg. Ostre przedmiotowe i podmiotowe objawy w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, splątanie, śpiączkę, bradykardię, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne'a-Stokesa, zmianę zabarwienia skóry, języka i spojówek oraz zmianę zabarwienie moczu.

Produkt leczniczy to skojarzenie lewodopy, karbidopy jednowodnej i entakaponu (w stosunku 4:1:4) w postaci żelu do ciągłej inf. dojelitowej w zaawansowanej postaci choroby Parkinsona z silnymi fluktuacjami ruchowymi i hiperkinezą lub dyskinezą. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona są związane z brakiem dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, metaboliczny prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana obwodowo w tkankach, tylko niewielka część podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, kiedy lewodopa jest podawana bez inhibitorów enzymów metabolicznych.

1 ml zawiera 20 mg lewodopy, 5 mg karbidopy (co odpowiada 4,6 mg karbidopy bezwodnej) i 20 mg entakaponu. 47 ml (1 wkład) zawiera 940 mg lewodopy, 235 mg karbidopy jednowodnej i 940 mg entakaponu.