Należy przyjmować 1 tabl./dobę. U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tabl. należy połknąć, popijając niewielką ilością wody lub innego płynu, codziennie najlepiej o tej samej porze. Dla rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych powinna być zastosowana najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrótszy czas. Podczas leczenia produktem leczniczym nie należy podawać osobno progestagenu. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym: u kobiet w okresie fizjologicznej menopauzy należy rozpocząć leczenie produktem leczniczym po upływie co najmniej 12 m-cy od ostatniego krwawienia miesiączkowego. W przypadku menopauzy wywołanej chirurgicznie leczenie produktem leczniczym można rozpocząć natychmiast. W celu wykluczenia zmian nowotworowych, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego należy zdiagnozować każde nieregularne lub nieplanowe krwawienie z pochwy, zarówno u pacjentek stosujących, jak i niestosujących Hormonalnej Terapii Zastępczej HTZ. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym u pacjentek stosujących poprzednio inne produkty (terapia sekwencyjna lub ciągła złożona) stosowane w Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ). przy przejściu z sekwencyjnej HTZ leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć w dniu następującym po zakończeniu przyjmowania poprzedniego produktu. W przypadku przejścia z ciągłej złożonej HTZ leczenie można rozpocząć w dowolnym czasie. Postępowanie w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego: należy jak najszybciej przyjąć pominiętą tabl., chyba że opóźnienie przekracza 12 h. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabl., a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Pominięcie tabl. może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Ciąża i karmienie piersią. Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie - badanie z grupą kontrolną placebo wykazało, że produkt leczniczy powoduje wzrost ryzyka nawrotu raka piersi. Występowanie obecnie złośliwych nowotworów estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. raka endometrium). Krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii. Nieleczona hiperplazja endometrium. Występująca wcześniej lub obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Stwierdzone zaburzenia krzepliwości krwi (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny) stwierdzone w wywiadzie. Ciężka choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. Porfiria.

W leczeniu objawów menopauzy produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie w przypadku gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. Co najmniej raz w roku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści jego stosowania. Leczenie produktem leczniczym można kontynuować tylko tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą powinno być dokładnie oszacowane indywidualnie dla każdej pacjentki, mając na uwadze indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstotliwość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów oraz udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności. Dane dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem HTZ lub tibolonu w leczeniu kobiet, u których wystąpiła przedwczesna menopauza, są ograniczone, jednakże ze względu na małe ryzyko bezwzględne występujące u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i/lub wizyty kontrolne: przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ lub tibolonu powinien zostać zebrany dokładny wywiad dotyczący również chorób w rodzinie. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również na przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze właściwym dla każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi praktykami dotyczącymi badań przesiewowych dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. Stany wymagające nadzoru: w przypadku występowania poniższych schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości i/lub nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy wziąć pod uwagę, iż schorzenia te mogą nawrócić lub ulec nasileniu podczas leczenia produktem leczniczym, a w szczególności: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki gładkokomórkowe macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez zmian naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub bóle głowy (silne); toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: leczenie powinno zostać przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w przypadku wystąpienia: żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby; istotnego wzrostu ciśnienia krwi; wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym. Hiperplazja i rak endometrium: dane dostępne z randomizowanych, kontrolowanych badań są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko występowania raka endometrium u kobiet, którym przepisywano produkt leczniczy w normalnej praktyce klinicznej. W badaniach tych ryzyko wzrastało wraz z czasem stosowania. Na podstawie badań ultrasonograficznych dopochwowych ustalono, że tibolon zwiększa grubość endometrium. Podczas pierwszych m-cy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Należy poinformować pacjentkę o konieczności zgłoszenia każdego krwawienia oraz plamienia, jeżeli utrzymuje się ono po 6 miesiącach leczenia, wystąpi po tym czasie lub utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia. Pacjentka powinna zostać poddana badaniu ginekologicznemu, w tym biopsji endometrium, w celu wykluczenia złośliwego procesu rozrostowego endometrium. Rak piersi: dowody dotyczące ryzyka raka piersi w skojarzeniu z tibolonem nie są ostateczne. Badanie Million Women Study (ang. MWS) wykazało znaczne zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących tibolon w dawce 2,5 mg. Ryzyko to staje się widoczne po kilku latach stosowania i zwiększa się z czasem stosowania HTZ, jednakże wraca do poziomu początkowego w ciągu kilku (maks. 5) lat po zaprzestaniu leczenia. Wyników tych nie potwierdzono w badaniu z zastosowaniem General Practice Research Database (ang. GPRD). Rak jajnika: rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe stosowanie (przez co najmniej 5-10 lat) HTZ opartej wyłącznie na estrogenach wiązano z nieznacznym wzrostem ryzyka rozwoju raka jajnika. Wyniki niektórych badań, w tym badania Women's Health Initiative (ang. WHI), sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonych HTZ może powodować podobne lub nieco mniejsze ryzyko. W badaniu Million Women Study wykazano, że w czasie stosowania tibolonu względne ryzyko raka jajnika było zbliżone do ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ): estrogenowa lub estrogenowo-progestagenowa HTZ wiązana jest z 1,3-3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym. W badaniu epidemiologicznym, w którym wykorzystano brytyjską bazę danych, ryzyko wystąpienia ŻChZZ w związku ze stosowaniem tibolonu było mniejsze niż w przypadku stosowania tradycyjnych HTZ, jednakże tylko niewielki odsetek kobiet stosowało wówczas tibolon, w związku z czym nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka w porównaniu z niestosowaniem tibolonu. U osób ze stwierdzonym zaburzeniem krzepliwości krwi występuje zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, które może ulec dalszemu zwiększeniu podczas stosowania HTZ lub tibolonu. W związku z tym u tych osób HTZ jest przeciwwskazana. Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważny zabieg chirurgiczny, przedłużające się unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc. WMC powyżej 30 kg/m2), okres ciąży i/lub poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus - SLE) i nowotwory. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak u wszystkich osób po zabiegu chirurgicznym należy rozważyć podjęcie odpowiedniej pooperacyjnej profilaktyki ŻChZZ. Jeśli planowy zabieg wiąże się z dłuższym następczym unieruchomieniem pacjentki, zaleca się czasowe odstawienie tibolonu lub HTZ w okresie 4-6 tyg. przed operacją. Leczenia nie należy wznawiać aż do czasu odzyskania przez pacjentkę pełnej sprawności ruchowej. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewni pierwszego stopnia przebyli zakrzepicę w młodym wieku, można przeprowadzić badania przesiewowe po starannym rozważeniu ich ograniczeń (w badaniach tych można wykryć jedynie niewielki odsetek wad związanych z krzepliwością krwi). Jeśli stwierdzi się taką wadę, a u członków rodziny występowała zakrzepica, bądź jest to ciężka wada (np. występuje niedobór antytrombiny, niedobór białka S lub niedobór białka C albo wada złożona), stosowanie HTZ lub tibolonu jest przeciwwskazane. W przypadku kobiet już stosujących leczenie przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ lub tibolonu. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku kończyny dolnej, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności). Choroba niedokrwienna serca: nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet ze stwierdzoną oraz niestwierdzoną chorobą niedokrwienną serca z zastosowaniem złożonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej HTZ. W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy GPRD nie znaleziono danych wskazujących na zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u kobiet po menopauzie stosujących tibolon. Udar niedokrwienny: tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego od pierwszego roku stosowania. Ryzyko wyjściowe w dużej mierze zależy od wieku, w związku z czym wpływ tibolonu jest większy u starszych pacjentek. Inne warunki: lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Leczenie produktem leczniczym powoduje wyraźnie zależne od dawki zmniejszenie frakcji HDL-cholesterolu (z -16,7% dla dawki 1,25 mg tibolonu do -21,8% dla dawki 2,5 mg tibolonu po 2 latach stosowania). Całkowite stężenia triglicerydów i lipoprotein(y) są również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu i frakcji VLDL-cholesterolu nie zależą od dawki. Stężenie frakcji LDL-cholesterolu pozostają niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze znane. Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów w organizmie, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Kobiety z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być dokładnie monitorowane podczas suplementacji estrogenowej lub HTZ, jako iż u osób leczonych estrogenami w tych okolicznościach zaobserwowano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki. Leczenie produktem leczniczym powoduje nieznaczne zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) i stężenia całkowitego T4. Stężenia całkowitego T3 pozostają niezmienione. Preparat zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), podczas gdy stężenie globuliny wiążącej kortykoidy (CBG) i stężenie kortyzolu w krążeniu nie zmieniają się. Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. Nie stwierdzono, aby preparat miał jakikolwiek wpływ na czujność i koncentrację.

Ponieważ produkt leczniczy może zwiększać fibrynolizę, może on nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Działanie to zostało wykazane w przypadku warfaryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego i leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia produktem leczniczym. W koniecznych przypadkach należy dostosować dawkę warfaryny. Dane na temat interakcji farmakokinetycznych z tibolonem są ograniczone. W badaniu in vivo wykazano, iż jednoczesne leczenie tibolonem wpływa w umiarkowanym stopniu na farmakokinetykę substratu cytochromu P-450 3A4 - midazolamu. Na tej podstawie można oczekiwać interakcji z innymi substratami CYP3A4. Związki powodujące indukcję CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, pochodne hydantoiny i ryfampicyna, mogą nasilać metabolizm tibolonu i wpływać na jego działanie. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum Perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów z udziałem CYP3A4. Z klinicznego punktu widzenia zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania oraz zmiany schematu krwawień miesiączkowych.

Preparat jest przeciwwskazany podczas ciąży. Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia produktem leczniczym, leczenie należy niezwłocznie przerwać. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Preparat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Działania niepożądane odnotowane w 21 kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo (włączając badanie LIFT), w których 4079 kobiet otrzymywało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) produktu leczniczego, a 3476 kobiet otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 2 m-cy do 4,5 lat. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból podbrzusza. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nietypowe nadmierne owłosienie; (niezbyt często) trądzik. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) upławy, zgrubienie warstw endometrium, krwotok pomenopauzalny, tkliwość piersi, świąd narządów płciowych, kandydoza pochwy, krwotok z pochwy, ból w obrębie miednicy, dysplazja szyjki macicy, wydzielina z narządu rodnego, zapalenie sromu i pochwy; (niezbyt często) dyskomfort piersi, zakażenia grzybicze, grzybica pochwy, ból brodawek sutkowych. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc., nieprawidłowy wymaz szyjki macicy. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano inne działania niepożądane, takie jak: zawroty głowy, wysypka, świąd, dermatoza łojotokowa, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie), zaburzenia żołądka i jelit, depresja, obrzęki, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, jak np. bóle stawów i mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby. Ryzyko rozwoju raka piersi: u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat odnotowuje się nawet 2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi. U kobiet stosujących terapię z użyciem wyłącznie estrogenów i tibolonu wzrost ryzyka jest znacznie mniejszy niż u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. Poziom ryzyka zależy od długości czasu stosowania terapii. Badanie Million Women Study - oszacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania terapii - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ ani tibolonu. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem kobiet, u których nie wykonano badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowości endometrium w punkcie wyjścia, a zatem odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazało największe ryzyko rozwoju raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W badaniu tym po 2,9 roku w grupie placebo (n=1773) nie stwierdzono ani jednego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej produkt leczniczyl (n=1746). Odpowiada to rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących produkt leczniczy przez 1 rok w ramach tego badania. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego: względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie zależy od wieku ani długości czasu stosowania terapii, jednakże ponieważ ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tibolon zwiększa się wraz z wiekiem. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu trwającym 2 lata i 9 m-cy oszacowano, że ryzyko wystąpienia udaru u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały produkt leczniczy w dawce 1,25 mg (28/2249) było 2,2-krotnie większe niż w grupie placebo (13/2257). W większości przypadków (80%) był to udar niedokrwienny. Wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru ściśle zależy od wieku. W związku z tym wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60-69 lat. U kobiet stosujących produkt leczniczy przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 13 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Inne działania niepożądane obserwowane w związku z terapią estrogenową i estrogenowo-progestagenową: długotrwałe stosowanie wyłącznie estrogenowej i estrogenowo-prostagenowej HTZ wiązano z nieznacznym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka jajnika. W badaniu Million Women Study wykazano 1 dodatkowy przypadek choroby na 2500 kobiet stosujących terapię. W badaniu tym stwierdzono, że względne ryzyko rozwoju raka jajnika przy stosowaniu tibolonu jest zbliżone do ryzyka występującego podczas stosowania innych rodzajów HTZ. HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ. Badania WHI - dodatkowe ryzyko rozwoju ŻChZZ po 5 latach stosowania terapii - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat. Nie istnieją dane wskazujące na to, że ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tibolonu różni się od ryzyka związanego ze stosowaniem innych rodzajów HTZ. Choroby pęcherzyka żółciowego. Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. Możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat.

U zwierząt ostra toksyczność tibolonu jest bardzo mała. Tak, więc nie należy spodziewać się wystąpienia objawów zatrucia, nawet po jednorazowym przyjęciu kilku tabletek. W przypadku ostrego przedawkowania u kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia z pochwy. Specyficzne antidotum nie jest znane. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

Po podaniu doustnym tibolon ulega szybkiej przemianie do 3 metabolitów odpowiedzialnych za właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego. 2 z tych metabolitów (3 a-OH-tibolon i 3 b OH-tibolon) wykazują działanie estrogenne, natomiast trzeci metabolit (izomer D4 tibolonu) posiada właściwości progestagenne i androgenne. Produkt leczniczy uzupełnia niedobory estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym i łagodzi dolegliwości wynikające z menopauzy. Produkt leczniczy zapobiega utracie tkanki kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników.

1 tabl. zawiera 2,5 mg tibolonu.