Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, wynosi 2 mg raz/dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem wynosi 150 mg 2x/na dobę. W przypadku pominięcia dawki trametynibu można ją przyjąć, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 h. Czas trwania leczenia. Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności, szczegóły patrz ChPL. W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 m-cy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki trametynibu należy ją przyjąć tylko, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 h. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 h. Modyfikacja dawki. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia, szczegóły patrz ChPL. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Zalecane zmniejszanie dawek trametynibu. Dawka początkowa: dawka trametynibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem) 2 mg raz/dobę, dawka dabrafenibu (tylko, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem) 150 mg 2x/dobę. 1-sze zmniejszenie dawki: dawka trametynibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem) 1,5 mg raz/dobę, dawka dabrafenibu (tylko, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem) 100 mg 2x/dobę. 2-gie zmniejszenie dawki: dawka trametynibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem) 1 mg raz/dobę, dawka dabrafenibu (tylko, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem) 75 mg 2x/dobę. 3-cie zmniejszenie dawki (tylko leczenie skojarzone): dawka trametynibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem) 1 mg raz/dobę, dawka dabrafenibu (tylko, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem) 50 mg 2x/dobę. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz/dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg 2x/dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych. Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane): kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia. Stopień 4: całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia. Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz/dobę. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla gorączki, zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze i wydłużenia odstępu QT (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi. Gorączka: gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, a temperatura ciała pacjenta wynosi ł38,5°C, należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi modyfikacji dawkowania dabrafenibu podanymi w ChPL dabrafenibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zapalenie błony naczyniowej oka: nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą: u pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory: leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej instytucji. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tyg. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED): u pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu. Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED: RPED stopnia 1: kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co m-c, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami i przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2.-3. Stopnia: przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tyg.: wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mg trametynibu na dobę; RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tyg.: całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc: w oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat. Częstsze modyfikacje dawkowania mogą być konieczne u pacjentów w wieku > 65 lat. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały występowanie działań niepożądanych trametynibu, których nie obserwowano u osobników dorosłych.

Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabl. nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz/dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania dabrafenibu prezentowanymi w ChPL dabrafenibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600. Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Na podstawie porównania różnych badań, dane dotyczące przeżycia całkowitego i czasu przeżycia bez progresji wskazują na zbliżoną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF; całkowity odsetek odpowiedzi był jednak mniejszy u pacjentów leczonych trametynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF. Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza. Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego czerniaka pierwotnego. Przypadki nowego czerniaka pierwotnego można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpiły u 1% (3/209) pacjentów w badaniu MEK115306 oraz u <1% (3/350) pacjentów w badaniu MEK116513. W tych badaniach klinicznych mediana czasu do pierwszego krwotoku wyniosła 94 dni w obu badaniach z leczeniem skojarzonym trametynibem i dabrafenibem. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z niestabilnymi i/lub objawowymi przerzutami do mózgu lub małą liczbą płytek krwi (<75 000) nie zostało ustalone, ponieważ pacjenci z tymi zaburzeniami zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 m-cy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 m-cy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 m-ce w trakcie leczenia. U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki. Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym. U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, a temperatura ciała pacjenta wynosi ł38,5°C, należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi modyfikacji dawkowania dabrafenibu podanymi w ChPL dabrafenibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. W badaniu fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: 60-172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u <1% (2/209) i 1% (4/350) pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem rozwinęło się zapalenie płuc lub ILD. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. W przebiegu leczenia, gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości. U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym - patrz "Dawkowanie", w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 25% pacjentów w badaniach MEK115306 i MEK116513 z leczeniem skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie trametynibu lub leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano zapalenie trzustki. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Jeśli podczas leczenia QTc zwiększy się powyżej 500 msec, należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne. Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem leków o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego. Trametynib wykazuje niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu, zdolności ruchowych lub poznawczych, należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów z oczami, które mogą mieć wpływ na takie czynności.

Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny. Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem). Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie. Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 h między podaniem tych leków i trametynibu. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu dotyczące interakcji. Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 4 m-ce po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy trametynib ma wpływ na hormonalne środki antykoncepcyjne. Aby uniknąć ciąży, kobiety przyjmujące antykoncepcję hormonalną powinny stosować dodatkową lub alternatywną metodę podczas leczenia oraz przez 4 m-ce po zakończeniu leczenia trametynibem. Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu. Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka karmiących kobiet. Z uwagi na to, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze. Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano w zbiorczej populacji obejmującej 329 pacjentów z czerniakiem z przerzutami leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz/dobę. Spośród tych pacjentów, 211 pacjentów leczono trametynibem z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach otwartego, randomizowanego badania fazy III. Najczęstsze działania niepożądane trametynibu (ł20%) obejmowały wysypkę, biegunkę, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry. Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w 2 badaniach III fazy, MEK115306 i MEK116513, w których przeprowadzono analizę bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem odpowiednio u 209 i 350 pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600, którym podawano leczenie skojarzone trametynibem (2 mg raz/dobę i dabrafenibem (150 mg 2x/dobę)). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł20%) leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, ból głowy, dreszcze, biegunka, wysypka, bóle stawów, nadciśnienie, wymioty i kaszel. Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych trametynibem w zbiorczej populacji objętej oceną bezpieczeństwa (n=329). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia widzenia; (niezbyt często) chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, odwarstwienie siatkówki, niedrożność naczyń żylnych siatkówki. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia czynności lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, bradykardia; (niezbyt często) niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze, krwotok; (często) obrzęk limfatyczny. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) zapalenie płuc; (niezbyt często) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, suchość w jamie ustnej; (często) zapalenie jamy ustnej; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, łysienie; (często) rumień, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pęknięcia skóry, spierzchnięcie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) rabdomioliza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, gorączka; (często) obrzęk twarzy, stan zapalny błony śluzowej, astenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, wysypka krostkowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, zmniejszenie częstości akcji serca. Działania niepożądane występujące w dwóch randomizowanych badaniach III fazy z leczeniem skojarzonym, MEK115306 (n=209) i MEK116513a (n=350). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie układu moczowego, zapalenie części nosogardzieli; (często) zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, brodawka łojotokowa, włókniaki starcze, (niezbyt często) nowy czerniak pierwotny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia; (często) niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość na leki. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często)odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) nieostre widzenie. Zaburzenia widzenia: (niezbyt często) chorioretinopatia, zapalenie błony naczyniowej oka, odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu. Zaburzenia serca: (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej, bradykardia; (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze, krwotok; (często) obniżenie ciśnienia tętniczego; (niezbyt często) obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność; (niezbyt często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty; (często) suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; (często) zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) suchość skóry, świąd, wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry; (często) zaczerwienienie, rogowacenie starcze, nocne poty, nadmierne rogowacenie, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zmiany skórne, nadmierne pocenie się, zapalenie tkanki podskórnej, pęknięcia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni, ból w kończynie; (często) skurcze mięśnia, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zaburzenia nerek i dróg moczowych; (niezbyt często) niewydolność nerek, zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, dreszcze, osłabienie, obrzęki obwodowe, gorączka; (często) zapalenie błony śluzowej, choroba grypopodobna, obrzęk twarzy. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie częstości akcji serca. Nowe nowotwory złośliwe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe wśród pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpiły u 1% (3/209) pacjentów w badaniu MEK115306 oraz u <1% (3/350) pacjentów w badaniu MEK116513. Ryzyko krwotoku może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. W przebiegu leczenia trametynibem gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 m-cy. W 2 badaniach klinicznych III fazy zmniejszoną LVEF zgłaszano u 6-8% pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem, przy czym większość przypadków przebiegała bezobjawowo i była odwracalna. Pacjenci z LVEF poniżej przyjętej w danym ośrodku dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z trametynibem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami mogącymi pogarszać czynność lewej komory serca. W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, z których najczęstszymi były zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia. Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co 4 tyg. Zaleca się, by przez 6 m-cy u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub leczenie skojarzone z dabrafenibem monitorować czynność wątroby co 4 tyg. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych. Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. U pacjentów leczonych trametynibem lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. W przebiegu leczenia trametynibem obserwowano zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 25% pacjentów w badaniach MEK115306 i MEK116513 w leczeniu skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki. U pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii lub w kombinacji z dabrafenibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia. Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami (n = 211), 49 pacjentów (23%) było w wieku ł65 lat, a 9 pacjentów (4%) w wieku ł75 lat. Odsetek pacjentów, u których występowały zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane był podobny u pacjentów wieku <65 lat i ł65 lat. Pacjenci w wieku ł65 lat byli bardziej narażeni na występowanie zdarzeń niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia produktem leczniczym, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku <65 lat. W badaniach III fazy MEK115306 (n = 209) i MEK116513 (n = 350), w których trametynib był podawany w skojarzeniu z dabrafenibem pacjentom z nieoperacyjnym lub z rozsianym czerniakiem, odpowiednio 56 pacjentów (27%) i 77 pacjentów (22%) było w wieku ł65 lat; odpowiednio 11 pacjentów (5%) i 21 pacjentów (6%) było w wieku ł75 lat. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku <65 lat i osób ł65 lat w obu badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku ł65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku <65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii trametynibem odnotowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania; pojedyncza dawka wynosiła 4 mg. Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych w następstwie tego przedawkowania. W badaniach klinicznych z leczeniem skojarzonym trametynibem i dabrafenibem 11 pacjentów zgłosiło przedawkowanie trametynibu (4 mg); nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE). Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600.

1 tabl. powl. zawiera 0,5 mg lub 2 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem.