Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie. Zalecana dawka binimetynibu wynosi 45 mg (3 tabl. 15 mg) 2x/dobę w odstępie ok. 12 h, co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 90 mg. Modyfikacja dawki. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania produktu lub całkowitego odstawienia produktu. U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu 2x/dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg 2x/dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki <30 mg 2x/dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg doustnie 2x/dobę, należy przerwać leczenie. Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg dwa 2x/dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg 2x/dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu produktów leczniczych jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (działania niepożądane związane głównie ze stosowaniem enkorafenibu), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a także wydłużenie odstępu QTc. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych, patrz ChPL enkorafenibu, w której znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz/dobę na okres wstrzymania stosowania binimetynibu, gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz ChPL enkorafenibu), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek enkorafenibu, patrz ChPL enkorafenibu. Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku wybranych działań niepożądanych. Reakcje skórne: stopień 2: należy kontynuować leczenie binimetynibem. W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tyg. leczenia należy przerwać stosowanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny; stopień 3: należy wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny; stopień 4: należy całkowicie odstawić leczenie binimetynibem. Powikłania oczne. Objawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachments, RPED) (stopnia 2. lub 3.): należy wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do 2 tyg. i należy powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku. Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., należy wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce. Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., należy wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce. W przypadku braku poprawy do stopnia 2. należy całkowicie odstawić binimetynib. Objawowe RPED (stopień 4) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4): należy całkowicie odstawić binimetynib. Zakrzep żyły siatkówki (ang. RVO): należy całkowicie odstawić binimetynib. Działania niepożądane dotyczące serca. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. LVEF) stopnia 2. lub niedające objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN): należy oceniać LVEF co 2 tyg. W przypadku braku objawów należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg. Należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tyg. wystąpią wszystkie poniższe stany LVEF na poziomie lub powyżej DGN, bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej. Jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tyg., należy całkowicie odstawić binimetynib. Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory: należy całkowicie odstawić binimetynib. Należy oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy. Rabdomioliza, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CK). Stopień 3. (CK > 5-10 x górna granica normy (GGN)), brak objawów: należy kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i należy odpowiednio nawadniać pacjenta; stopień 4. (CK > 10 x GGN), brak objawów: należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Należy odpowiednio nawadniać pacjenta; stopień 3. lub 4. (CK > 5 x GGN) z objawami ze strony mięśni lub niewydolnością nerek: należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. W przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tyg. należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia Ł3.: należy wstrzymać podawanie binimetynibu. W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib; zatorowość płucna stopnia 4.: należy całkowicie odstawić binimetynib. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby. Stopień 2 (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) > 3 x - Ł5 x przekraczająca górną granicę normy (GGN): należy kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu. W przypadku braku poprawy po 2 tyg. należy przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN): należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg. W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN): należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg. W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN): należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN): należy całkowicie odstawić binimetynib. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), zapalenie płuc: stopień 2.: należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg. W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tyg., należy całkowicie odstawić binimetynib; stopień 3. lub stopień 4.: należy całkowicie odstawić binimetynib. Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych. Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3.: należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg. W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4.: należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg. W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Nawracające działania niepożądane stopnia 3.: należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. Nawracające działania niepożądane stopnia 4.: należy całkowicie odstawić binimetynib. Czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 h do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Wymioty. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu binimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować ponownej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów ł65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), podawanie binimetynibu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz ChPL enkorafenibu). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Tabl. należy połykać w całości popijając wodą. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem. Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia enkorafenibem, ChPL enkorafenibu. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy potwierdzić u pacjenta obecność mutacji BRAF V600 za pomocą zwalidowanego testu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie. Nie należy stosować binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, u których choroba dała przerzuty do mózgu. Niewydolność lewej komory serca. Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny LVEF za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, m-c po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 m-ce lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4. lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ł10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy. Krwotok. Podczas podawania binimetynibu mogą występować krwotoki, w tym poważne zdarzenia krwotoczne. Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ł3. jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku. Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO). U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki. Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Z tego względu u pacjentów tych należy zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu. Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego. Objawowe RPED można leczyć poprzez przerwanie stosowania produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. W przypadku wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, wytyczne dotyczące dalszego postępowania, patrz ChPL enkorafenibu. Zwiększone stężenie CK i rabdomioliza. U pacjentów leczonych binimetynibem obserwowano niedające objawów zwiększenie stężenia CK, a także zgłaszano niezbyt częste przypadki rabdomiolizy. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększone stężenie CK i rabdomioliza. Stężenia CK i kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 m-cy leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. W zależności od nasilenia objawów i stopnia zwiększenia stężenia CK lub kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania produktu lub ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem. Nadciśnienie tętnicze krwi. Podczas stosowania binimetynibu może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub może nasilić się istniejące nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Podczas podawania binimetynibu może wystąpić żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Należy zachować ostrożność stosując binimetynib u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub u których w wywiadzie stwierdzono VTE. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi VTE lub zatorowość płucna, właściwe postępowanie przewiduje zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia. Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc. W przypadku stosowania binimetynibu może wystąpić zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne. Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe. Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. Złośliwe nowotwory skóry. U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badania dermatologiczne, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 m-cy po zakończeniu leczenia skojarzonego. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra. Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby. Podczas leczenia binimetynibem mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, w tym zwiększona aktywność AspAT i AlAT. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 m-cy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. Właściwym postępowaniem w przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby. Metabolizm wątrobowy, głównie poprzez glukuronidację, jest główną drogą eliminacji binimetynibu. Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha), nie zaleca się podawania binimetynibu u tych pacjentów. Nietolerancja laktozy. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wpływ innych produktów leczniczych na binimetynib. Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Przypuszczalnie, możliwy zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 nie jest istotny klinicznie; ponieważ jednak nie oceniono tego zagadnienia w formalnym badaniu klinicznym, induktory UGT1A1 (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory UGT1A1 (takie jak indynawir, atazanawir, sorafenib) należy stosować ostrożnie. Chociaż enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego produktu leczniczego z enkorafenibem. Induktory enzymów CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) i induktory transportu Pgp (takie jak ziele dziurawca i fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Wpływ binimetynibu na inne produkty lecznicze. Binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak duloksetyna lub teofilina). Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak prawastatyna lub cyprofloksacyna).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia binimetynibem i co najmniej przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Brak jest danych dotyczących stosowania binimetynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania binimetynibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania binimetynibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania binimetynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność. Brak jest danych dotyczących wpływu binimetynibu na płodność u ludzi.

Bezpieczeństwo stosowania binimetynibu (45 mg doustnie 2x/dobę) w skojarzeniu z enkorafenibem (450 mg doustnie raz/dobę) (określane dalej jako Combo 450) oceniano u 274 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600, na podstawie dwóch badań II fazy (CMEK162x2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, część 1) (dalej: „połączona populacja poddana leczeniu Combo 450 mg”). Najczęstszymi (>25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem w zalecanych dawkach (n=274) były: zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, odwarstwienie siatkówki, ból w jamie brzusznej, bóle stawów, zwiększone stężenie CK we krwi i bóle mięśni. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz/dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie 2x/dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, część 2). Najczęstsze działania niepożądane (ł25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetinibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem w zalecanych dawkach (n=274). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: (często) rak płaskonabłonkowy skóry w tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy warg i rak płaskonabłonkowy skóry), rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość w tym obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy; (często) zaburzenia odczuwania smaku; (niezbyt często) niedowład mięśni twarzy w tym zaburzenia dotyczące nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego i niedowład mięśni twarzy. Zaburzenia oka: (bardzo często) pogorszenie widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki; (często) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (często) niewydolność lewej komory serca w tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok w tym krwotoki o różnej lokalizacji, np. krwotok mózgowy, nadciśnienie tętnicze; (często) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i zakrzepica. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) bóle brzucha, biegunka, wymioty, nudności; bardzo często: zaparcia; (często) zapalenie jelita grubego w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) hiperkeratoza, wysypka, bardzo często, suchość skóry, bardzo często, świąd, łysienie; (często) nadwrażliwość na światło, trądzikowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, rumień, zapalenie tkanki podskórnej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów, zaburzenia mięśni/bóle mięśni w tym bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni; bóle pleców, bóle kończyn; (niezbyt często) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, obrzęk obwodowy w tym zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki miejscowe; zmęczenie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności g -glutamylotransferazy; (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia amylazy, zwiększenie stężenia lipazy. Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz/dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg 2x/dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301- część 2, kategoria częstości była niższa w porównaniu do połączonej populacji leczonej Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększone stężenie amylazy i zwiększone stężenie lipazy (niezbyt często). Opis wybranych działań niepożądanych. Nowotwory skórne. Przypadki CuSCC zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz ChPL enkorafenibu). Powikłania oczne. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 zgłoszono występowanie odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) u 29,6% (81/274) pacjentów. RPED było stopnia 1. (bezobjawowe) u 21,2% (58/274) pacjentów, stopnia 2. u 6,6% (18/274) pacjentów i stopnia 3. u 1,8% (5/274) pacjentów. Większość zdarzeń zgłaszano jako retinopatię, odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, obrzęk plamki i chorioretinopatię, i były one przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 4,7% (13/274) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia RPED (dowolnego stopnia) wynosiła 1,5 m-ca (zakres od 0,03 do 17,5 m-ca). Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 21,5% (59/274) pacjentów. Pogorszenie widzenia było na ogół przemijające. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano również przypadki zapalenia błony naczyniowej oka (patrz ChPL enkorafenibu). W badaniu CMEK162B2301- część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano przypadki RPED u 12,5% (32/257) pacjentów ze zdarzeniem stopnia 4. u 0,4% (1/257). Niewydolność lewej komory serca. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450, u 8,4% (23/274) pacjentów zgłoszono niewydolność lewej komory serca. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,1% (3/274) pacjentów. Niewydolność lewej komory serca doprowadziła do przerwania leczenia u 0,4% (1/274) pacjentów i doprowadziła do przerwania stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenia dawki u 6,6% (18/274) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niewydolności lewej komory serca (dowolnego stopnia) wynosiła 4,4 m-ca (zakres od 0,03 do 21,3 m-ca) u pacjentów, u których stwierdzono wartość LVEF poniżej 50%. Średnia wartość LVEF zmniejszyła się o 5,9% w połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 ze średniej początkowej wartości 63,9% do 58,1%. Niewydolność lewej komory serca była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Krwotok. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 17,9% (49/274) pacjentów. Większość z tych zdarzeń była stopnia 1. lub 2. (14,6%), a 3,3% przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia 3. lub 4. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki (0,7%, czyli 2/274). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 1,1% (3/274) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 3,3% (9/274) pacjentów, krwawienie z odbytnicy u 2,9% (8/274) pacjentów i obecność świeżej krwi w kale u 2,9% (8/274) pacjentów. U jednego pacjenta odnotowano zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,5% (4/274) pacjentów wystąpił krwotok mózgowy, który spowodował zgon u 3 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w przypadku nowych lub postępujących przerzutów do mózgu. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zdarzenia krwotoczne odnotowano u 6,6% (17/257) pacjentów i zdarzenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 1,6% (4/257) pacjentów. Nadciśnienie tętnicze krwi. U 11,7% (32/274) pacjentów leczonych Combo 450 zgłoszono wystąpienie po raz pierwszy wysokiego ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 3. u 5,5% (15/274) pacjentów, z czego część stanowiły przypadki przełomu nadciśnieniowego (0,4%, czyli 1/274). Nadciśnienie doprowadziło do przerwania leczenia lub modyfikacji dawki u 2,9% pacjentów. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym wymagały zastosowania dodatkowej terapii u 8,0% (22/274) pacjentów. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Wśród pacjentów leczonych Combo 450 żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 4,7% (13/274) pacjentów w tym u 2,2% (6/274) pacjentów rozwinęła się zatorowość płucna. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 VTE sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. lub 2. u 3,6% (10/274) pacjentów i stopnia 3. lub 4. u 1,1% (3/274) pacjentów. VTE była przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 1,1% (3/274) pacjentów i wymagała zastosowania dodatkowej terapii u 4,7% (13/274) pacjentów. Zapalenie trzustki. Zapalenie trzustki zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz ChPL enkorafenibu). Reakcje skórne. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem mogą występować reakcje skórne. Wysypka. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 odnotowano przypadki wysypki u 19,7% (54/274) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 0,7% (2/274) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,4% (1/274) pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 1,1% (3/274) pacjentów. Trądzikowe zapalenie skóry. Wśród pacjentów leczonych Combo 450 trądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 4,4% (12/274) pacjentów, było ono stopnia 1. i 2. i żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Modyfikację dawki zgłoszono u 0,7% (2/274) pacjentów. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa może wystąpić podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz ChPL enkorafenibu). Nadwrażliwość na światło. Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,0% (11/274) pacjentów w połączonej populacji Combo 450. Większość zdarzeń było stopnia 1. -2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,4% (1/274) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Przypadki przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,4% (1/274) pacjentów. Niedowład mięśni twarzy. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłoszono niedowład mięśni twarzy (patrz ChPL enkorafenibu). Zwiększone stężenie CK, rabdomioliza. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 u 27,0% (74/274) pacjentów zgłoszono zwiększone stężenie CK we krwi, które w większości przypadków miało łagodne nasilenie i nie powodowało objawów. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,8% (16/274) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 2,7 m-ca (zakres: 0,5 do 17,5 m-ca). Przypadki rabdomiolizy zgłoszono u 0,4% (1/274) pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem. U tego pacjenta rabdomiolizie towarzyszyło dające objawy zwiększenie stężenia CK stopnia 4. Zaburzenia czynności nerek. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i niewydolność nerek (patrz ChPL enkorafenibu). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby. Częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby zgłaszanych w połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 opisano poniżej: zwiększona aktywność aminotransferaz: 15,7% (43/274) ogółem; stopnia 3.-4.: 5,5% (15/274), Zwiększona aktywność GGT: 14,6% (40/274) ogółem; stopnia 3.-4.: 8,4% (23/274). W badaniu CMEK162B2301- część 2, w ramieniu Combo 300, częstość występowania nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby opisano poniżej: zwiększona aktywność aminotranseraz: 13,2% (34/257) ogółem zdarzenia stopnia 3.-4.: 5,4% (14/257). Zwiększona aktywność GGT: 14,0% (36/257) ogółem - stopień 3.-4.: 4,7% (12/257). Zaburzenia żołądka i jelit. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 biegunkę stwierdzono u 38% (104/274) pacjentów, a u 3,3% (9/274) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,4% pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 4,4% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,1% (66/274) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 27,4% (75/274) pacjentów i był stopnia 3. u 2,6% (7/274) pacjentów. Nudności występowały u 41,6% (114/274) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. lub 4. u 2,6% (7/274) pacjentów. Wymioty odnotowano u 28,1% (77/274) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. lub 4. u 2,2% (6/274) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301- część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów, a ich nasilenie 3. stopnia zgłaszano u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, a jej nasilenie 3. stopnia zgłoszono u 1,6% (4/257) pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość. W połączonej populacji poddanej leczeniu Combo 450 wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 19,7% (54/274) pacjentów; u 4,7% (13/274) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a u 1,5% (4/274) pacjentów konieczne było przerwanie stosowania produktu leczniczego lub modyfikacja dawki. W badaniu CMEK162B2301-Część 2., w ramieniu Combo 300, odnotowano przypadki niedokrwistości u 9,7% (25/257) pacjentów, a jej nasilenie stopnia 3.-4. zgłoszono u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy. W połączonej populacji Combo 450, ból głowy wystąpił u 21,5% (59/274) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,5% (4/274) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301- część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, w tym stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. Zmęczenie. W połączonej populacji Combo 450 zmęczenie wystąpiło u 43,8% (120/274) pacjentów, w tym stopnia 3. u 2,9% (8/274) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów, w tym 1,6% (4/257) zdarzenie było 3.-4. stopnia. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów leczonych Combo 450 (n=274) 194 pacjentów (70,8%) było w wieku <65 lat, 65 pacjentów (23,7%) w wieku 65-74 lat, a 15 pacjentów (5,5%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (ł65 lat) a młodszymi pacjentami. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane był podobny wśród pacjentów w wieku <65 lat i wśród pacjentów w wieku ł65. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi częściej wśród pacjentów w wieku ł65 w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat były: biegunka, świąd, zwiększona aktywność GGT i fosfatazy zasadowej we krwi. W małej grupie pacjentów w wieku ł75 lat (n=15) ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia było większe.

Największa dawka binimetynibu ocenianego w monoterapii w badaniach klinicznych wynosiła 80 mg podane doustnie 2x/dobę i po jej zastosowaniu odnotowano wystąpienie działań toksycznych na narząd wzroku (chorioretinopatia) i skórę (trądzikowe zapalenie skóry). Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające i w razie konieczności odpowiednio monitorować stan pacjenta. Ponieważ binimetynib w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna w leczeniu przedawkowania binimetynibu.

Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy 1 aktywowanej mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W systemie bezkomórkowym binimetynib hamuje MEK1 i MEK2 przy wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC50) wynoszącego 12-46 nM. Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku kinazy regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK), która przyczynia się do proliferacji komórek. W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy genu BRAF, który pobudza białko MEK. Binimetynib hamuje aktywację MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Binimetynib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600. W skojarzeniu z enkorafenibem Binimetynib i enkorafenib (inhibitor BRAF, patrz ChPL enkorafenibu) hamują szlak MAPK, co powoduje silniejsze działanie przeciwnowotworowe. Dodatkowo stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zapobiegało rozwojowi oporności na leczenie w przeszczepach heterogenicznych ludzkiego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vivo.

1 tabl. powl. zawiera 15 mg binimetynibu.