Produkt leczniczy stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość 1 tabl., dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabl. nie należy dzielić. Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego. Dorośli. U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 h, przez 4 dni, rozpoczynając 7 dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni, rozpoczynając po upływie 24 h od ostatniej dawki busulfanu. Dzieci i młodzież. Zalecana dawka produktu leczniczego u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie 480-600 mg/m2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30-37,5 mg/m2 pc. co 6 h przez 4 dni, rozpoczynając na 7 dni przed przeszczepem. Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych. Przewlekła białaczka szpikowa. Indukcja remisji u dorosłych. Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu. Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc./dobę, maks. do 4 mg/dobę. Produkt leczniczy można podawać w pojedynczej dawce. Reakcja na leczenie produktem leczniczym jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie produktu leczniczego. W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tyg. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej. Dawkę produktu leczniczego należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tyg. stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie. Leczenie produktem leczniczym należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15-25 x 109/L, co następuje zwykle po 12-20 tyg. podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tyg. Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 109/L lub płytek krwi poniżej 100 x 109/L wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące u dorosłych. Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 109/L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby. Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10-15 x 109/L. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tyg. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi 0,5-2 mg/dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze. Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość 1 tabl., dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi. Dzieci i młodzież. Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci. Produkt leczniczy może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia- dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia- ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba. Czerwienica prawdziwa. Zwykle podaje się 4-6 mg/dobę przez 4-6 tyg. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi. Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji. W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi. Mielofibroza. Zwykle początkowa dawka wynosi 2-4 mg/dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia. Nadpłytkowość samoistna. Dawka wynosi zwykle 2-4 mg/dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 109/L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 109/L. Pacjenci otyli. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej mc.

Lek stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabl., dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu leku. Tabl. nie należy dzielić.

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem. Produktu leczniczego nie należy podawać pacjentom, u których stwierdzono nadwrażliwość na busulfan lub którykolwiek składnik produktu leczniczego.

Lek jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane. Leczenie produktem leczniczym należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy. Zwykle produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii. Lek jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na możliwie najniższym bezpiecznym poziomie. Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. U chorych na przewlekłą białaczkę granulocytową często występuje hiperurykemia oraz/lub hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej. W przypadku jednoczesnego stosowania itrakonazolu lub metronidazolu oraz standardowych dawek busulfanu, pacjentów należy ściśle monitorować czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu. Zaleca się kontrolę parametrów morfologii krwi raz w tyg. Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym. Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę. Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 h od podania ostatniej dawki busulfanu. lek wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych. W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne. W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem - WHO) zakwalifikowała lek jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego i wystąpieniem raka. Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych. Zwiększa się liczba dowodów na to, że lek, podobnie jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym lek podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania. Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego, produkt leczniczy należy stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Brak danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Biorąc pod uwagę mechanizm działania leku, nie przewiduje się ujemnego wpływu na tę zdolność.

Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji. Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu. Stwierdzono również, że stosowanie metronidazolu powodowało zwiększenie najniższego stężenia busulfanu o około 80%. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 h od podania ostatniej dawki busulfanu.

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego przez któregokolwiek z partnerów. Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na lek w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki. Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie leku w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały lek, nawet w I trymestrze ciąży. Nie wiadomo czy lek i jego metabolity są wydzielane do pokarmu kobiecego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego.

Brak nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) wtórna ostra białaczka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią i w szczególności małopłytkowością; (rzadko) niedokrwistość aplastyczna, rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek standardowych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) drgawki w przypadku stosowania dużych dawek; (bardzo rzadko) miastenia. Zaburzenia oka: (rzadko) zmiany w soczewkach i zaćma, które mogą być obustronne; ścieńczenie rogówki występujące po przeszczepieniu szpiku kostnego poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach. Zaburzenia serca: (często) tamponada serca u pacjentów z talasemią otrzymujących duże dawki busulfanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej, śródpiersia: (bardzo często) idiopatyczne zapalenie płuc (ang. Idiopathic pneumonia syndrome) po zastosowaniu dużych dawek busulfanu; (często) śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek standardowych. Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek standardowych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami nieprawidłowej czynności płuc. Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy. Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe. Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu 3 m-cy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików. W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek standardowych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, podczas stosowania dużych dawek; (rzadko) zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, podczas stosowania dawek standardowych; objawy te można złagodzić stosując dawki podzielone. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) hiperbilirubinemia, żółtaczka, zespół zamknięcia żył wątrobowych i śródzrazikowe zwłóknienie zatokowe z zanikiem i marwicą komórek wątrobowych; (rzadko) żółtaczka cholestatyczna i zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania dawek standardowych. Śródzrazikowe zwłóknienie zatokowe. Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów chorych na przewlekłą białaczkę granulocytową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie podczas stosowania dużych dawek przebarwienia skóry; (rzadko) łysienie podczas stosowania dawek standardowych, reakcje skórne takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, późna porfiria skórna, wysypka skórna typowa dla allopurynolu, nadmierna suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu, suchość błon śluzowych jamy ustnej oraz zajady, zespół Sjögrena . Obserwowano zwiększoną reakcję skórną na radioterapię, w przypadku, gdy była ona stosowana wkrótce po podaniu dużych dawek busulfanu. Przebarwienie, występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego podczas stosowania dużych dawek w skojarzeniu z cyklofosfamidem. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) zahamowanie czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym upośledzenie dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania, niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan; (niezbyt często) zahamowanie czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia; (bardzo rzadko) ginekomastia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo rzadko) zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, brak łaknienia, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia; (rzadko) rozległa dysplazja nabłonków. Zespół zaobserwowano w kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem. Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu. U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.

Objawy. Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczego, jest mielosupresja. Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz pancytopenia. Postępowanie: nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważ istnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu. Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej.

Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym - dwufunkcyjnym środkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo że nie powoduje wyleczenia, lek skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktem leczniczym są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.

1 tabl. zawiera 2 mg busulfanu.