Produkt leczniczy do stosowania w sposób ciągły sekwencyjny w HTZ. Estrogen jest stosowany w sposób ciągły. Progestagen jest stosowany przez 12 dni w 28-dniowym cyklu w sposób sekwencyjny. Tabletkę przyjmuje się raz/dobę, rozpoczynając od tabletek zawierających estrogen (czerwone tabl.) i stosując je przez 16 dni; następnie przez 12 dni należy zastosować leczenie estrogenowo-progestagenowe (białe tabl.). Po przyjęciu ostatniej białej tabletki leczenie należy kontynuować, przyjmując następnego dnia pierwszą czerwoną tabl. z nowego opakowania. Rozpoczęciu kolejnego cyklu leczenia zwykle towarzyszy krwawienie podobne do krwawień miesiączkowych. U kobiet niestosujących HTZ lub kobiet leczonych innym preparatem w sposób ciągły złożony leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ leczenie należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu pełnego cyklu dotychczasowego leczenia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów pomenopauzalnych powinna przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów w możliwie najkrótszym czasie. Należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej, gdy po 3 m-cach leczenia nie wystąpi zadawalające zmniejszenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów. Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć jedną tabl., powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabl. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia w środku cyklu.

Rak piersi - rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie. Złośliwe nowotwory estrogenozależne - rozpoznane lub podejrzewane, np. rak endometrium. Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Przebyta idiopatyczna lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna. Czynna lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic, np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego. Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, aż wyniki testów czynnościowych wątroby nie powrócą do normy. Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Porfiria.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki obecne są objawy okresu menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i/lub nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia preparatem: mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, przebyte zaburzenia zatorowo-zakrzepowe lub obecność czynników zwiększających ryzyko ich wystąpienia, czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, np. gruczolak wątroby, cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych, kamica żółciowa, migrena lub nasilone bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium, padaczka, astma oskrzelowa, otoskleroza. Zaleca się natychmiastowe odstawienie leku w następujących przypadkach: żółtaczka i zaburzenia czynności wątroby, istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, napady bólów głowy typu migrenowego, ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez długi czas. Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu znacznie zmniejsza to ryzyko. U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia, wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu. Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (The Women's Health Initiative study - WHI) i badania epidemiologiczne, w tym również Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących w HTZ przez wiele lat estrogeny, złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe lub tibolon. Dla wszystkich preparatów do HTZ zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku latach leczenia i wzrasta wraz z wydłużeniem czasu ich stosowania. W ciągu kilku lat od zakończenia leczenia (do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych. W badaniu MWS stwierdzono, że względne ryzyko wystąpienia raka piersi podczas stosowania skoniugowanych estrogenów (CEE) lub estradiolu (E2) zwiększyło się po włączeniu do leczenia progestagenu podawanego sekwencyjnie lub w sposób ciągły, niezależnie od rodzaju zastosowanego progestagenu. Nie stwierdzono różnicy w występowaniu ryzyka, podając preparaty różnymi drogami. W badaniu WHI stosowanie skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu (CEE + MPA) w sposób ciągły złożony związane było z występowaniem raków piersi o nieco większych rozmiarach i częściej dających przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi. Stosowanie HTZ jest związane ze zwiększonym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Badanie randomizowane z grupą kontrolną oraz badania epidemiologiczne wykazały 2-3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ŻChZZ u pacjentek stosujących HTZ w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi. U kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat, wynosi 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków ZChZZ w 5-letnim okresie leczenia będzie wynosiła od 2 do 6 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i od 5 do 15 przypadków (najprawdopodobniej 9) na 1000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ŻChZZ w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik masy ciała - WMC > 30 kg/m2 pc.) i toczeń rumieniowaty układowy. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ. U pacjentek z nawracającymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi lub ŻChZZ w wywiadzie istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ. HTZ może to ryzyko zwiększyć. Przebyte w przeszłości nawracające epizody ŻChZZ u pacjentki lub jej bliskich krewnych lub samoistne poronienia powinny być brane pod uwagę w celu wykluczenia predyspozycji do wystąpienia ŻChZZ. Dopóki czynniki te nie zostaną w pełni zbadane lub nie zostanie rozpoczęte stosowanie leków przeciwzakrzepowych, HTZ powinna być przeciwwskazana. U kobiet, które są leczone preparatami przeciwzakrzepowymi, należy dokładnie rozważyć korzyści stosowania HTZ oraz związane z nią ryzyko. Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może być okresowo zwiększone przez długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne. Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy zwrócić szczególną uwagę na profilaktykę ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją szczególnie w obrębie jamy brzusznej, lub operacją ortopedyczną kończyn dolnych, należy rozważyć okresowe odstawienie HTZ na 4-6 tyg. przed zabiegiem. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po odzyskaniu przez pacjentkę zdolności ruchowej. Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Badania randomizowane z grupą kontrolną nie dostarczyły dowodów na istnienie korzystnego wpływu stosowania skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu (MPA) w sposób ciągły złożony na układ sercowo-naczyniowy. Dwa duże badania kliniczne (WHI oraz HERS - Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study) wykazały możliwość zwiększonego ryzyka zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku stosowania leczenia i braku korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Badania randomizowane z grupą kontrolną dostarczyły tylko częściowych danych dotyczących wpływu innych produktów stosowanych w HTZ na zapadalność lub śmiertelność w chorobach układu krążenia. Nie ma pewności, że wyniki dwóch powyższych badań odnoszą się do innych produktów stosowanych w HTZ. Jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako drugorzędowy punkt końcowy, zwiększone ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA w terapii ciągłej złożonej. Przewiduje się, że u kobiet niestosujących HTZ liczba przypadków wystąpienia udaru na przestrzeni 5 lat wyniesie 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Przewiduje się, że u zdrowych kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia udaru będzie wynosiła od 0 do 3 przypadków (najprawdopodobniej 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 przypadków (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie ma pewności, czy ryzyko to dotyczy innych produktów stosowanych w HTZ. Niektóre badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy długotrwałym (5-10 lat) stosowaniem samych estrogenów w HTZ przez kobiety z usuniętą macicą a zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Nie ma pewności, czy długotrwałe stosowanie złożonej HTZ wiąże się z innym ryzykiem wystąpienia raka jajnika niż w przypadku stosowania samych estrogenów. Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. U pacjentek z krańcową niewydolnością nerek należy spodziewać się zwiększonego stężenia substancji czynnych preparatu, co wymaga dokładnej obserwacji. Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub preparatów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trój glicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki, które opisywano w tej grupie pacjentek. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego przez jod związany z białkiem (PBI), zwiększenia stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone. Brak jest dostatecznych dowodów na potwierdzenie poprawy funkcji poznawczych. Są dostępne dane z badania WHI odnośnie do prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie CEE i MPA w terapii ciągłej złożonej po 65 rż. Nie wiadomo, czy te dane odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie i innych preparatów do HTZ. Tabletki zawierają laktozę. Pacjentki z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny stosować preparatu.

Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki przeciwzakaźne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapiną, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień. Podczas równoczesnego podawania antybiotyków, np. penicyliny i tetracykliny, obserwowano zmniejszenie stężenia estradiolu. Estrogeny mogą nasilać działanie terapeutyczne i zwiększać występowanie działań niepożądanych po zastosowaniu imipraminy. W przypadku równoczesnego stosowania cyklosporyny może dojść do zwiększenia stężenia cyklosporyny, kreatyniny i transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym uwalnianiem cyklosporyny z wątroby. Przy równoczesnym stosowaniu doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny działanie estrogenu może mieć wpływ na tolerancję glukozy (będzie ona zmniejszona) i wrażliwość na insulinę. Oznacza to, że zapotrzebowanie na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe może zwiększyć się z uwagi na zmniejszoną tolerancję glukozy.

Stosowanie preparatu nie jest wskazane w ciąży. Jeżeli w czasie stosowania preparatu zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretisteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Stosowanie produktu nie jest wskazane w czasie karmienia piersią.

Zakażenia i infestacja: (często) kandydoza pochwy. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje uczuleniowe. Zaburzenia psychiczne: (rzadko) nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zaburzenia równowagi, bezsenność, depresja; (niezbyt często) migrena, zaburzenia libido (inaczej niezdefiniowane); (rzadko) zawroty głowy. Zaburzenia naczyń: (często) wzrost ciśnienia krwi, nasilenie nadciśnienia; (niezbyt często) zatorowość obwodowa i zakrzepica. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) niestrawność, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności; (niezbyt często) wymioty; (rzadko) biegunka, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) łysienie; (rzadko) trądzik. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: (niezbyt często) skurcze mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) tkliwość piersi; (często) krwawienia z dróg rodnych, powiększanie się włókniaków (mięśniaków) macicy; (rzadko) włókniaki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęki. Badania: (często) zwiększenie masy ciała.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Stosuje się leczenie objawowe.

Estrogen i progestagen do stosowania w Hormonalnej Terapii Zastępczej.

1 tabl. powl. biała zawiera półwodzian estradiolu - odpowiadający 1 mg bezwodnego estradiolu oraz 1 mg octanu noretisteronu. 1 tabl. powl. czerwona zawiera półwodzian estradiolu - odpowiadający 1 mg bezwodnego estradiolu.