Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2. Leczenie trastuzumabem powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i powinno być podawane wyłącznie przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Produkt leczniczy w postaci roztw. do podawania doż. nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i należy podawać go wyłącznie we wlewie dożylnym. Jeśli wymagane jest podanie leku inną drogą, należy zastosować inne produkty zawierające trastuzumab, które oferują taką możliwość. W celu niedopuszczenia do błędów medycznych w stosowaniu leku ważne jest sprawdzenie etykiet na fiol., aby upewnić się, że przygotowywanym i podawanym lekiem jest produkt leczniczy (trastuzumab), a nie trastuzumab emtanzyna. Rak piersi z przerzutami. Schemat 3-tyg.: zalecana początkowa dawka nasycająca to 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach to 6 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie 3 tyg. od podania dawki nasycającej. Schemat tyg. zalecana początkowa dawka nasycająca trastuzumabu to 4 mg/kg mc. Zalecana cotyg. dawka podtrzymująca trastuzumabu to 2 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie tyg. od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. W głównych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu (dawkowanie, patrz ChPL dla paklitakselu lub docetakselu) oraz bezpośrednio po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy: w głównym badaniu (BO16216) trastuzumab i anastrozol były podawane od pierwszego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych pomiędzy podaniem trastuzumabu i anastrozolu (dawkowanie, patrz ChPL dla anastrozolu lub innych inhibitorów aromatazy). Wczesne stadium raka piersi. Schemat 3-tyg. i tyg. W schemacie 3-tyg. zalecana początkowa dawka nasycająca trastuzumabu wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca trastuzumabu, powtarzana w 3-tyg. odstępach, wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. W schemacie tyg. początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc. co tydz., w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią. Rak żołądka z przerzutami. Schemat 3-tyg.: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie 3 tyg. od podania dawki nasycającej. Rak piersi i rak żołądka. Okres leczenia: pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni trastuzumabem do czasu progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni trastuzumabem przez 1 rok lub do czasu nawrotu choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. U pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż 1 rok. Zmniejszenie dawki: w przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, jednak w tym czasie czasie powinni być uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań w postaci neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej zmniejszenia dawki lub opóźnień w podawaniu paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się o ł10 punktów procentowych w stosunku do punktu wyjścia ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tyg. Jeżeli wartość LVEF nie ulegnie poprawie lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie bądź rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania trastuzumabu , chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być kierowani na konsultację do kardiologa, a następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte: w przypadku pominięcia dawki trastuzumabu o 1 tydz. lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tyg.: 2 mg/kg mc.; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg mc.). Nie należy czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane, odpowiednio, po 7 dniach lub 21 dniach zgodnie ze schematem cotyg. bądź 3-tyg. W przypadku pominięcia dawki trastuzumabu o więcej niż 1 tydz., należy jak najszybciej ponownie podać dawkę nasycającą trastuzumabu przez około 90 minut (schemat cotyg.: 4 mg/kg mc.; schemat 3-tyg.: 8 mg/kg mc.). Kolejne dawki podtrzymujące trastuzumabu (schemat tyg.: 2 mg/kg mc.; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg mc.) powinny być podane, odpowiednio, 7 dni lub 21 później zgodnie ze schematem cotyg. lub 3-tyg. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na osoby w podeszłym wieku oraz na pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej nie wykazano wpływu wieku oraz zaburzeń czynności nerek na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież. Stosowanie trastuzumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Dawka nasycająca trastuzumabu powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Nie należy podawać produktu we wstrzyknięciu ani w bolusie. Wlew doż. trastuzumabu powinien być podawany przez wykwalifikowany fachowy personel medyczny przygotowany do opanowania anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratunkowego. Pacjentów należy obserwować przez co najmniej 6 h od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 h od rozpoczęcia kolejnych wlewów pod kątem wystąpienia takich objawów, jak gorączka, dreszcze oraz inne objawy związane z podaniem wlewu. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca będzie dobrze tolerowana, kolejne dawki mogą być podawane we wlewie trwającym 30 minut. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca uzupełniającej tlenoterapii.

W celu jak najdokładniejszego ustalenia, jakie biologiczne produkty lecznicze zastosowano, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu. Aby zapewnić odpowiednią walidację procedur analitycznych, oznaczenie HER2 należy wykonywać w specjalistycznym laboratorium. Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące pacjentów poddawanych powtórnej terapii po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym trastuzumabem. Zaburzenia czynności serca. U pacjentów leczonych trastuzumabem występuje zwiększone ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca (klasa II-IV wg klasyfikacji ang. NYHA) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca. Takie zaburzenia stwierdzono u pacjentów, u których stosowano trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem bądź docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Nasilenie tych zaburzeń może być umiarkowane lub ciężkie i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta. Ponadto należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych w postaci np. nadciśnienia tętniczego, udokumentowanej choroby wieńcowej, zastoinowej niewydolności serca, wartości LVEF <55%, podeszłego wieku. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do leczenia trastuzumabem, w szczególności pacjenci wcześniej leczeni antracyklinami i cyklofosfamidem (AC), powinni zostać poddani wyjściowej ocenie kardiologicznej obejmującej wywiad chorobowy i badanie przedmiotowe, badanie elektrokardiograficzne (EKG), badanie echokardiograficzne i/lub badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub badanie metodą rezonansu magnetycznego. Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną, przeprowadzoną w punkcie wyjścia, należy powtarzać co 3 m-ce w trakcie terapii oraz co 6 m-cy po zakończeniu leczenia przez 24 m-ce od podania ostatniej dawki trastuzumabu. Przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wszystkich dostępnych danych stwierdzono, że trastuzumab może być obecny w krążeniu przez maks. 7 m-cy po zakończeniu leczenia produktem. Pacjenci przyjmujący antracykliny po odstawieniu trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach przez maks. 7 m-cy po zakończeniu podawania trastuzumabu. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca. Należy rozważyć przeprowadzenie formalnej oceny kardiologicznej u chorych, u których po wstępnych badaniach przesiewowych występują wątpliwości dotyczące wydolności sercowonaczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tyg.) u wszystkich pacjentów. Kontrola chorych może pomóc w określeniu, u których pacjentów doszło do zaburzeń czynności serca. U pacjentów, u których występują bezobjawowe zaburzenia czynności serca, zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tyg.). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, lecz nie występują objawy, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie leczenia trastuzumabem w przypadku gdy nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniano w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się o ł10 punktów procentowych w stosunku do wartości wyjściowej ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tyg. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie bądź rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być kierowani na konsultację do kardiologa, a następnie poddani obserwacji. Jeżeli podczas leczenia trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne stosowane w przypadku zastoinowej niewydolności serca. U większości pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenie czynności serca w trakcie podstawowych badań klinicznych, odnotowano poprawę po zastosowaniu standardowej terapii dotyczącej zastoinowej niewydolności serca, składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ang. ACE) lub inhibitora receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB) i leku b-adrenolitycznego. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem, kontynuowało terapię i nie odnotowano dodatkowych klinicznych zdarzeń kardiologicznych. Rak piersi z przerzutami. W przypadku raka piersi z przerzutami nie należy stosować jednocześnie trastuzumabu z antracyklinami. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii trastuzumabem , jednak jest ono mniejsze niż podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi ocenę kardiologiczną przeprowadzoną w punkcie wyjścia należy powtarzać co 3 m-ce w trakcie leczenia, a następnie co 6 m-cy od chwili zakończenia leczenia przez 24 m-ce od podania ostatniej dawki trastuzumabu. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się dalsze badania kontrolne, które należy powtarzać raz/roku przez maks. 5 lat od podania ostatniej dawki produktu trastuzumabu lub dłużej w przypadku stwierdzenia ciągłego zmniejszania się wartości LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecnie występującą zastoinową niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), wartością LVEF <55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w głównych badaniach klinicznych z zastosowaniem trastuzumabu w ramach adiuwantowej lub neoadiuwantowej terapii raka piersi we wczesnym stadium. Z tego powodu u tych pacjentów nie zaleca się leczenia trastuzumabem. Leczenie adiuwantowe: trastuzumabu nie należy stosować jednocześnie w połączeniu z antracyklinami w leczeniu adiuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń kardiologicznych podczas podawania trastuzumabu po chemioterapii zawierającej antracykliny w porównaniu ze stosowaniem niezawierającego antracyklin schematu złożonego z docetakselu i karboplatyny. Wzrost ten był większy, gdy trastuzumab stosowano jednocześnie z taksanami niż w przypadku sekwencyjnego podawania po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu leczenia większość objawowych zdarzeń kardiologicznych występowało w okresie pierwszych 18 m-cy. W jednym z 3 głównych badań z możliwą medianą czasu obserwacji kontrolnej wynoszącą 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanego odsetka objawowych incydentów sercowych lub zmian wartości LVEF u pacjentów otrzymujących trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszej terapii antracyklinami, który wynosił do 2,37% w porównaniu z około 1% w 2 grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, karboplatyna i trastuzumab). W 4 dużych badaniach klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń kardiologicznych: starszy wiek (>50 lat), mała wartość LVEF (<55%) w punkcie wyjściowym, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie wartości LVEF o 10-15 punktów procentowych oraz wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów otrzymujących trastuzumab po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca wiązało się ze stosowaniem większej dawki kumulacyjnej antracykliny podanej przed rozpoczęciem leczenia trastuzumabem oraz ze wskaźnikiem mc. (BMI) pacjenta wynoszącym >25 kg/m2. Leczenie neoadiuwantowe-adiuwantowe: u pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego - adiuwantowego trastuzumab należy stosować jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii i wyłącznie z zastosowaniem schematów leczenia zawierających małą dawkę antracyklin, tj. maks. dawkę kumulacyjną doksorubicyny wynoszącą 180 mg/m2 pc. lub epirubicyny wynoszącą 360 mg/m2 pc. Jeżeli w ramach terapii neoadiuwantowej pacjentów poddano jednocześnie leczeniu z zastosowaniem pełnego kursu składającego się z antracykliny w małej dawce i trastuzumabu, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o konieczności zastosowania dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej zależy od czynników indywidualnych. Doświadczenie dotyczące stosowania jednoczesnej terapii trastuzumabem i schematami leczenia z antracykliną w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników badania MO16432. W podstawowym badaniu MO16432 trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową złożoną z 3 cykli doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m2 pc.). W grupie przyjmującej trastuzumab częstość występowania objawowych zaburzeń czynności serca wynosiła 1,7%. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Reakcje związane z podaniem wlewu i nadwrażliwość: zgłaszano ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu trastuzumabu, takie jak duszność, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świszczący oddech, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmia nadkomorowa, zmniejszona saturacja tlenem, anafilaksja, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań, można stosować premedykację. Większość tych objawów występuje podczas lub w ciągu 2,5 h od rozpoczęcia pierwszego wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z podaniem wlewu należy wlew przerwać lub spowolnić, a pacjenta należy obserwować do czasu ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów. W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol bądź leki przeciwhistaminowe, takie jak difenhydramina. U większości pacjentów objawy ustąpiły i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu ciężkich reakcji z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające, takie jak tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora b i kortykosteroidy. Rzadko reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową spowodowaną powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi ryzyko związanych z podaniem wlewu powikłań prowadzących do zgonu może być zwiększone. Dlatego takich pacjentów nie należy leczyć trastuzumabem. Zgłaszano również przypadki początkowej poprawy, po której następowało pogorszenie stanu klinicznego oraz opóźnione reakcje z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Przypadki zgonu występowały w okresie od kilku godzin do maks. 1 tyg. następującego po podaniu wlewu. Bardzo rzadko początek objawów związanych z podaniem wlewu i zaburzeniami oddechowymi występował u pacjentów po czasie dłuższym niż 6 h od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia i poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia tych objawów. Zdarzenia ze strony układu oddechowego. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń ze strony układu oddechowego. Przypadki te sporadycznie kończyły się zgonem pacjenta. Ponadto zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub jednoczesne terapie z zastosowaniem innych metod leczenia przeciwnowotworowego, o których wiadomo, że są z takim ryzykiem związane, takie jak terapia taksanami, gemcytabiną, winorelbiną i radioterapia. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako objaw reakcji związanej z podaniem wlewu lub jako reakcja opóźniona. U pacjentów z dusznością spoczynkową spowodowaną powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego pacjentów takich nie należy leczyć trastuzumabem. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość rozwoju zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Zawartość sorbitolu: 1 fiolka produktu leczniczego zawiera 115,2 mg sorbitolu. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy (ang. HFI) nie wolno podawać tego leku, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy. Produkt leczniczy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpią objawy reakcji związanej z podaniem wlewu, należy odradzić prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ich ustąpienia.

Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy trastuzumabem i jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych. Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 z udziałem kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi wskazywały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity: 6-a-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (podanego dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 8 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., a następnie podawanego dożylnie odpowiednio w dawce 6 mg/kg mc. raz/3 tyg. lub 2 mg/kg mc. raz w tyg.). Jednak trastuzumab może powodować zwiększenie ogólnej ekspozycji na 1 z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-1,3-dihydro doksorubicynon, D7D). Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wzrostu stężenia tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, z jedną grupą leczoną, dotyczącego stosowania (podawanego dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 4 mg/kg mc. i 2 mg/kg mc. tyg.) i docetakselu (podawanego dożylnie w dawce 60 mg/m2) u japońskich kobiet z HER2- dodatnim przerzutowym rakiem piersi, wskazywały, że jednoczesne podawanie trastuzumabu nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym do badania BO18255 (ToGA) prowadzonym z udziałem kobiet i mężczyzn z Japonii z zaawansowanym rakiem żołądka (ang. AGC) w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi w skojarzeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu. Wyniki tego dodatkowego badania wskazywały na brak wpływu jednoczesnego stosowania cisplatyny bądź jednoczesnego stosowania cisplatyny i trastuzumabu na ekspozycję na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny. Jednak stwierdzono większe stężenie i dłuższy T0,5 kapecytabiny, jeśli podawano ją w połączeniu z trastuzumabem. Dane wskazywały także na brak wpływu jednoczesnego stosowania kapecytabiny bądź jednoczesnego stosowania kapecytabiny i trastuzumabu na farmakokinetykę cisplatyny. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim wskazują na brak wpływu trastuzumabu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu. Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po jego stosowaniu w monoterapii (podawanego dożylnie w dawce nasycającej 4 mg/kg mc./w dawce 2 mg/kg mc. raz/tydz.) i odnotowanych stężeń leku w surowicy u japońskich kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (badanie JP16003) nie stwierdzono efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników analiz farmakokinetycznych z 2 badań fazy II (BO15935 i M77004) oraz 1 badania fazy III (H0648g), w których pacjentki leczono jednocześnie trastuzumabem i paklitakselem, oraz z 2 badań fazy II, w których trastuzumab podawano w monoterapii (W016229 i MO 16982) kobietom z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, wskazuje na to, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy były zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań i ogólnie we wszystkich badaniach, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym pacjentki z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi leczono równocześnie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu z badań, w których trastuzumab stosowano w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) wskazywało na brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 wskazywały na brak wpływu karboplatyny na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne podawanie anastrozolu nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia trastuzumabem i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus, podając im doż. trastuzumab w dawce 25-krotnie większej od cotyg. dawki podtrzymującej 2 mg/kg mc. stosowanej u ludzi. Nie stwierdzono zaburzeń płodności ani szkodliwego wpływu na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu we wczesnym (20-50 dni ciąży) i późnym (120-150 dni ciąży) okresie rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na zdolności rozrodcze. Ponieważ nie zawsze na podstawie badań wpływu na rozród u zwierząt można przewidzieć odpowiedź u ludzi, trastuzumabu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u kobiet w ciąży otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń rozwoju i/lub czynności nerek u płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o możliwości szkodliwego wpływu leku na płód. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona trastuzumabem lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania trastuzumabu , bądź w okresie 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki trastuzumabu, powinna być uważnie obserwowana przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. W badaniu przeprowadzonym na małpach Cynomolgus w okresie laktacji, z zastosowaniem 25-krotnie większych dawek trastuzumabu niż cotyg. dożylna dawka podtrzymująca 2 mg/kg mc. stosowana u ludzi, wykazano, że trastuzumab przenika do mleka. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój w okresie od urodzenia do 1. m-ca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na to, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego, a potencjalny szkodliwy wpływ trastuzumabu na karmione niemowlę jest nieznany, nie należy karmić piersią podczas leczenia trastuzumabem oraz przez 7 m-cy od podania ostatniej dawki leku. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

Wśród zgłaszanych dotychczas najcięższych i/lub najczęściej występujących działań niepożądanych po zastosowaniu trastuzumabu (podawanego doż. i podsk.), wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z podaniem wlewu, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia) oraz zakażenia i działania niepożądane związane z układem oddechowym. Działania niepożądane, które zgłaszano w związku z dożylnym stosowaniem trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, podczas podstawowych badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Wszystkie działania niepożądane przedstawiono na podstawie najczęściej procentowo odnotowanych działań w podstawowych badaniach klinicznych. Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem podawanego doż. trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w ramach podstawowych badań klinicznych (n = 8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie, zapalenie nosogardzieli; (często) posocznica neutropeniczna, zapalenie pęcherza, półpasiec, grypa, zapalenie zatok, zakażenie skóry, zapalenie błony śluzowej nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, róża, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie gardła; (niezbyt często) posocznica. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) progresja nowotworu złośliwego, progresja choroby nowotworowej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby krwinek białych/leukopenia, małopłytkowość, (nieznana) hipoprotrombinemia, trombocytopenia immunologiczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie/utrata mc., jadłowstręt; (nieznana) hiperkaliemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk, depresja, zaburzenia myślenia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) drżenie, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenie smaku; (często) neuropatia obwodowa, wzmożone napięcie mięśniowe, senność, ataksja; (rzadko) niedowład; (nieznana) obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: (bardzo często) zapalenie spojówek; zwiększone wydzielanie łez; (często) zespół suchego oka; (nieznana) obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwotok siatkówkowy. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia serca: (bardzo często) zmniejszenie ciśnienia krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, nieregularna akcja serca, kołatanie serca, trzepotanie serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (często) niewydolność serca (zastoinowa), tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia; (niezbyt często) wysięk osierdziowy; (nieznana) wstrząs kardiogenny, zapalenie osierdzia, bradykardia, obecność rytmu cwałowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) niedociśnienie, rozszerzenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) świszczący oddech, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty wyciek z nosa; (często) zapalenie płuc, astma, zaburzenie czynności płuc, wysięk opłucnowy; (rzadko) zapalenie płuc; (nieznana) włóknienie płuc, zaburzenia oddechowe, niewydolność oddechowa, nacieki płucne nieznana, ostry obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, skurcz oskrzeli, niedotlenienie, zmniejszona saturacja tlenem, obrzęk krtani, prawidłowe oddychanie tylko w pozycji pionowej, obrzęk płuc, śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, obrzęk warg, ból brzucha, niestrawność, zaparcie, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (często) żylaki odbytu, suchość jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, tkliwość wątroby; (rzadko) żółtaczka; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) rumień, wysypka, obrzęk twarzy, łysienie, zaburzenie paznokci, erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa; (często) trądzik, suchość skóry, wybroczyny krwawe, nadmierna potliwość, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, łamliwość paznokci, zapalenie skóry, pokrzywka niezbyt; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, napięcie mięśniowe, ból mięśni; (często) zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenie czynności nerek; (nieznana) błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia, niewydolność nerek. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (nieznana) małowodzie, niedorozwój nerek, niedorozwój płuc nieznana. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zapalenie piersi / zapalenie sutka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, reakcje związane z podaniem wlewu, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy; (często) złe samopoczucie, obrzęk. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenie. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Często występującym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem trastuzumabu jest zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA), którą wiązano z przypadkami zgonu. U pacjentów leczonych trastuzumabem obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń czynności serca, takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilony kaszel, obrzęk płuc, rytm cwałowy S3 lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. W 3 podstawowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania trastuzumabu (w ramach terapii adiuwantowej) w skojarzeniu z chemioterapią, częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowej zastoinowej niewydolności serca) była zbliżona u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię (tzn. nieotrzymujący trastuzumabu) oraz u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab sekwencyjnie po chemioterapii taksanem (0,3-0,4%). Wskaźnik ten był największy u pacjentów, którym podawano trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadiuwantowego są ograniczone. Gdy trastuzumab podawano po ukończeniu chemioterapii adiuwantowej, po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 12 m-cy, u 0,6% pacjentów z grupy leczonej 1 rok obserwowano przypadki niewydolności serca klasy III-IV wg NYHA. W badaniu BO16348, po okresie obserwacji kontrolnej o medianie czasu trwania wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (klasa III i IV wg NYHA) w grupie leczonej trastuzumabem przez 1 rok, wynosiła 0,8%, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6%. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (definiowanej jako sekwencja co najmniej 2 kolejnych wartości LVEF ł50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% pacjentów leczonych trastuzumabem. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17% zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności serca wystąpiło po ukończeniu terapii trastuzumabem. W podstawowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania trastuzumabu podawanego dożylnie częstość występowania zaburzeń czynności serca wynosiła 9-12% w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1-4% gdy paklitaksel stosowano w monoterapii. U pacjentów, u których trastuzumab stosowano w monoterapii, częstość występowania zaburzeń serca wynosiła 6-9%. Największy odsetek przypadków zaburzeń czynności serca stwierdzono wśród pacjentów otrzymujących trastuzumab jednocześnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27%) i był on znacząco większy niż w przypadku stosowania antracykliny/cyklofosfamidu w monoterapii (7-10%). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorowano w sposób prospektywny, częstość występowania objawowej zastoinowej niewydolności serca wynosiła 2,2% wśród pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących docetaksel w monoterapii. U większości pacjentów (79%), u których wystąpiły zaburzenia czynności serca podczas tych badań, stwierdzono poprawę po zastosowaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. Reakcje związane z podaniem wlewu, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość: szacuje się, że około 40% pacjentów leczonych trastuzumabem doświadczy wystąpienia pewnych rodzajów reakcji związanych z podaniem wlewu. Jednak większość takich reakcji ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według klasyfikacji NCI-CTC) i występuje zazwyczaj we wczesnym okresie leczenia, np. podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu, zmniejszając swoją częstość w kolejnych wlewach. Do objawów reakcji należą: dreszcze, gorączka, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia, zmniejszenie saturacji tlenem, zaburzenia oddechowe, wysypka, nudności, wymioty i ból głowy. Częstość występowania reakcji związanych z podaniem wlewu z uwzględnieniem wszystkich stopni nasilenia różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od tego, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji zwykle mogą wystąpić podczas pierwszego lub drugiego wlewu trastuzumabu i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia reakcji anafilaktoidalnych. Toksyczność hematologiczna: (bardzo często) występowały gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym: w związku ze stosowaniem trastuzumabu występują ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego, które wiązano ze zgonem pacjenta. Należą do nich m.in. nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa. Szczegółowe informacje dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i przedstawiono je w punkcie pt. „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”. Immunogenność: w badaniu dotyczącym leczenia neoadiuwantowego-adiuwantowego raka piersi we wczesnym stadium (BO22227) z okresem obserwacji kontrolnej przekraczającym średnio 70 m-cy u 10,1% (30/296) pacjentek leczonych trastuzumabem w postaci dożylnej doszło do rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach pobranych po punkcie wyjścia u 2 spośród 30 pacjentek w grupie leczonej trastuzumabem podawanym dożylnie. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane. Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej [pCR] oraz czasu przeżycia bez zdarzeń [EFS]) i bezpieczeństwo stosowania określane na podstawie wystąpienia reakcji związanych z podaniem trastuzumabu w postaci dożylnej. Nie są dostępne dane dotyczące immunogenności trastuzumabu w przypadku raka żołądka. Zmiana leczenia trastuzumabem podawanym dożylnie na leczenie trastuzumabem podawanym podskórnie i na odwrót, szczegóły patrz ChPL.

Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. W ramach badań klinicznych nie podawano pojedynczych dawek trastuzumabu w monoterapii większych niż 10 mg/kg mc.; w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg mc. co 3 tyg. po wcześniejszym podaniu dawki nasycającej 8 mg/kg mc. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

Trastuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresję HER2 obserwuje się w 20-30% przypadków pierwotnych nowotworów złośliwych piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania HER2-dodatnich przypadków raka żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz od 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania wskazują na to, że pacjentki z rakiem piersi wykazującym nadekspresję receptora HER2 cechuje krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z pacjentkami z nowotworami bez nadekspresji HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwiobiegu i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

1 fiol. zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Przygotowany roztw. produktu leczniczego zawiera 21 mg/ml trastuzumabu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 fiol. zawiera 115,2 mg sorbitolu.