Produkt leczniczy pegylowany liposomowy (irynotekan) powinien być przepisywany i podawany pacjentom przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek pegylowany liposomowy (irynotekan) nie jest równoważny z nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. Produkt leczniczy pegylowany liposomowy, leukoworynę i 5-fluorouracyl należy podawać w takiej właśnie kolejności. Zalecane dawkowanie i schemat podawania obejmuje podawanie w dwutyg. odstępach produktu leczniczego pegylowany liposomowy w dawce 70 mg/m2 pc. dożylnie w ciągu 90 minut, następnie leukoworyny w dawce 400 mg/m2 pc. dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m2 pc. dożylnie w ciągu 46 h. Produkt leczniczy pegylowany liposomowy nie powinien być podawany w monoterapii. U pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej produktu leczniczego pegylowany liposomowy (irynotekan) do 50 mg/m2 pc. W następnych cyklach można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego pegylowany liposomowy do 70 mg/m2 pc., o ile będzie ona tolerowana. Premedykacja. Zaleca się stosowanie u pacjentów premedykacji standardowymi dawkami deksametazonu (lub równoważnego kortykosteroidu) w połączeniu z antagonistą 5-HT3 (lub innym środkiem przeciwwymiotnym) co najmniej 30 minut przed inf. produktu leczniczego pegylowany liposomowy. Modyfikacje dawek. Wszelkie modyfikacje dawek powinny odbywać się w oparciu o najcięższe stwierdzone dotychczas działanie toksyczne. Dawka LV nie wymaga modyfikacji. W przypadku toksyczności stopnia 1. i 2. nie ma zalecanych modyfikacji dawki. Modyfikacje dawkowania zalecane są w ramach postępowania z toksycznością stopnia 3. lub 4. wynikającą z podania produktu leczniczego pegylowany liposomowy. W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym pegylowany liposomowy od dawki 50 mg/m2 pc., u których dawka ta nie została zwiększona do 70 mg/m2 pc., zalecana pierwsza redukcja dawki jest do poziomu 43 mg/m2 pc., a druga redukcja dawki do poziomu 35 mg/m2 pc. U pacjentów, u których konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki należy przerwać leczenie. W przypadku pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28, u których nie doszło do toksyczności związanej z podaniem leku w pierwszym cyklu terapii (dawka zmniejszona 50 mg/m2 pc.) można w kolejnych cyklach zwiększyć całkowitą dawkę produktu leczniczego pegylowany liposomowy do 70 mg/m2 pc., w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych pegylowany liposomowy + 5-FU/LVw przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, szczegóły patrz ChPL. Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych pegylowany liposomowy + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono oddzielnego badania produktu leczniczego pegylowany liposomowy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania produktu leczniczego pegylowany liposomowy u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >2,0 mg/dl lub aktywnością AspAT i AlAT >2,5 raza powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >5-krotnością GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono oddzielnego badania produktu leczniczego pegylowany liposomowy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Modyfikacja dawki nie jest zalecana u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego pegylowany liposomowy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min). Pacjenci w podeszłym wieku. 41% pacjentów leczonych produktem pegylowany liposomowy w programie badań klinicznych miało ł65 lat. Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego pegylowany liposomowy u dzieci i młodzieży w wieku.

Produkt leczniczy przeznaczony jest do podania dożylnego. Przed podaniem koncentrat musi zostać rozcieńczony, a następnie podany w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego: jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Podczas przygotowywania produktu leczniczego lub podawania go zaleca się stosowanie rękawic, okularów i odzieży ochronnej. Kobiety z personelu będące w ciąży nie powinny przygotowywać i/lub podawać produktu leczniczego.

Stwierdzona ciężka nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Produkt leczniczy jest liposomowym preparatem irynotekanu o innych właściwościach farmakokinetycznych niż irynotekan nieliposomowy. Stężenie dawki i moc są inne niż w przypadku preparatów irynotekanu nieliposomowego. Preparat nie jest równoważny z innymi nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. U ograniczonej liczby osób leczonych wcześniej irynotekanem nieliposomowym nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego. Podczas leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego zaleca się monitorowanie pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni mieć świadomość ryzyka wystąpienia neutropenii oraz znaczenia wystąpienia gorączki. Mediana czasu do osiągnięcia wystąpienia minimalnego stężenia neutrofili w neutropenii stopnia ł3. wyniosła 23 dni (zakres 8-104) po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego. Gorączkę neutropeniczną (temperatura ciała >38°C i liczba neutrofili Ł1000 komórek/mm3) należy w trybie pilnym poddać leczeniu szpitalnemu z dożylnym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili poniżej wartości 1500 komórek/mm3. U pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami leczonych produktem leczniczym obserwowano przypadki posocznicy z gorączką neutropeniczną, a w konsekwencji wstrząsu septycznego o skutku śmiertelnym. U pacjentów, u których doszło do ciężkich zdarzeń hematologicznych, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością szpiku kostnego nie powinni być leczeni produktem leczniczym., Wcześniejsza radioterapia w obrębie jamy brzusznej zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej po podaniu produktu leczniczego. Zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi, a u pacjentów po radioterapii jamy brzusznej należy rozważyć użycie czynników wzrostu komórek szpiku. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia pacjentów produktem leczniczym i przez napromieniowanie. U pacjentów z deficytem glukuronidacji bilirubiny, na przykład tych z zespołem Gilberta, ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego w wyniku leczenia produktem leczniczym może być podwyższone. W porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej, u pacjentów rasy żółtej istnieje podwyższone ryzyko ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej po zastosowaniu terapii produktami leczniczymi + 5-FU/LV. Podawanie żywych lub żywych-atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością w wyniku stosowania leków chemioterapeutycznych, w tym produktu leczniczego, może prowadzić do wystąpienia poważnych lub śmiertelnych zakażeń. W związku z powyższym należy unikać szczepienia pacjentów z użyciem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, ale odpowiedź na nie może być obniżona. Produktu leczniczego nie należy podawać z silnymi induktorami enzymu CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina), ryfampina, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego, z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Nie określono odpowiedniej dawki początkowej do stosowania u pacjentów przyjmujących te leki przeciwdrgawkowe czy inne silne induktory. Należy rozważyć możliwość zastąpienia takiego leczenia metodami nieindukującymi enzymu na co najmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem produktu leczniczego. Produktu leczniczego nie należy podawać z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem). Silne inhibitory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 1 tydz. przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego. Produktu leczniczego nie należy podawać z silnymi inhibitorami UGT1A (np. atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem), z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Biegunka może wystąpić jako reakcja wczesna (początek Ł24 h po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym) lub późna (>24 h). O ile nie istnieją przeciwwskazania, u pacjentów z wczesną biegunką należy rozważyć profilaktyczne lub terapeutyczne użycie atropiny. Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki mogącej mieć skutki wyniszczające lub, w rzadkich przypadkach, zagrażające życiu w związku z faktem, że utrzymujący się rzadki lub wodnisty stolec może prowadzić do odwodnienia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zapalenia okrężnicy, owrzodzenia przewodu pokarmowego, zakażenia lub posocznicy. Gdy tylko wystąpi pierwszy płynny stolec, pacjent powinien zacząć pić duże ilości napojów zawierających elektrolity. Pacjenci powinni dysponować loperamidem (lub produktem równoważnym) w celu ewentualnego rozpoczęcia leczenia późnej biegunki. Leczenie loperamidem należy włączyć przy pierwszym wystąpieniu słabo zwartego lub luźnego stolca albo też przy pierwszym wystąpieniu częstszego niż zwykle oddawania stolca. Loperamid należy stosować do momentu aż upłynie co najmniej 12 h bez biegunki. W przypadku utrzymywania się biegunki u pacjenta leczonego loperamidem przez okres dłuższy niż 24 h należy rozważyć dodanie wspomagających antybiotyków doustnych (np. fluorochinolonu przez 7 dni). Loperamidu nie wolno stosować przez czas dłuższy niż kolejne 48 h z uwagi na ryzyko wystąpienia porażennej niedrożności jelita. W przypadku utrzymywania się biegunki przez dłużej niż 48 h należy przerwać podawanie loperamidu, rozpocząć monitorowanie i uzupełnianie elektrolitów oraz kontynuować wspomagającą antybiotykoterapię aż do ustąpienia objawów towarzyszących. Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii produktem leczniczym przed zmniejszeniem biegunki do stopnia Ł1. (2-3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem). Produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z niedrożnością jelita i przewlekłym zapaleniem jelit aż do ich ustąpienia. Po wystąpieniu biegunki stopnia 3. lub 4. należy zmniejszyć kolejną dawkę produktu leczniczego. Biegunce o wczesnym początku mogą towarzyszyć objawy cholinergiczne, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, zaczerwienienie, pocenie się, bradykardia, zwężenie źrenic i zbyt intensywna perystaltyka jelit. W przypadku objawów cholinergicznych należy podać atropinę. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki występowania reakcji na infuzję przejawiających się głównie wysypką, pokrzywką, obrzękiem okołooczodołowym lub świądem. Nowe zdarzenia (wszystkie stopnia 1. lub 2.) występowały na ogół we wczesnym okresie leczenia produktem leczniczym; zaledwie u 2 spośród 10 odnotowanych pacjentów zdarzenia te występowały po podaniu piątej dawki. Istnieje możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym ostrej reakcji na infuzję. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego. U pacjentów po operacji Whipple’a występuje większe ryzyko poważnych zakażeń po podaniu produktu leczniczego w połączeniu z 5-FU i leukoworyną. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnych objawów zakażenia. Stosowanie produktu leczniczego było związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna oraz zakrzepica zatorowa tętnic. Należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski w celu zidentyfikowania pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka występującymi dodatkowo oprócz istniejącego nowotworu. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zalecić niezwłoczne skontaktowanie się z lekarzem lub pielęgniarką w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu przedmiotowego lub podmiotowego. U pacjentów przyjmujących irynotekan nieliposomowy obserwowano przypadki wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc prowadzących do zgonów. Podczas badań klinicznych z wykorzystaniem produktu leczniczego nie zgłaszano występowania przypadków chorób śródmiąższowych płuc. Czynniki ryzyka obejmują wcześniejszą chorobę płuc, przyjmowanie pneumotoksycznych produktów leczniczych lub czynników stymulujących powstawanie kolonii oraz wcześniejszą radioterapię. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym w celu wykrycia ewentualnych objawów ze strony układu oddechowego. U niewielkiego odsetka pacjentów włączonych do badania klinicznego irynotekanem w radiogramach klatki piersiowej stwierdzano obecność zmian siateczkowo-guzkowych. Wystąpienie lub nasilenie istniejącej duszności, kaszlu i gorączki powinno skutkować przerwaniem leczenia produktem leczniczym do momentu wykonania badań diagnostycznych. U pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy należy odstawić. U pacjentów z hiperbilirubinemią obserwowano wyższe stężenia całkowite SN-38, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem neutropenii. W grupie pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny w zakresie 1,0-2,0 mg/dl należy często monitorować pełną morfologię krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >2 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; stężenie aminotransferaz >5 razy powyżej GGN). Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami hepatotoksycznymi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby. Nie badano stosowania produktu leczniczego u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności nerek. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę produktów leczniczych + 5-FU/LV u 5 z 8 pacjentów z niedowagą wystąpiły reakcje niepożądane stopnia 3. lub 4., przeważnie mielosupresja, natomiast u 7 na 8 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki, np. opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów z wskaźnikiem mc. <18,5 kg/m2 pc. 1 ml produktu leczniczego zawiera 0,144 mmol (3,31 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku osób na diecie o kontrolowanej zawartości sodu. Produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Informacje na temat interakcji leków z produktem leczniczym pochodzą z opublikowanej literatury naukowej dotyczącej irynotekanu nieliposomowego. Interakcje mające wpływ na stosowanie produktu leczniczego. Silne induktory CYP3A4: u pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy oraz indukujące enzym CYP3A4 leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina) występuje znacząco mniejsza ekspozycja na irynotekan (redukcja AUC o 12% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 57-79% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny) i SN-38 (redukcja AUC o 42% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 36-92% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny). W związku z powyższym równoczesne podawanie produktu leczniczego z induktorami CYP3A4 może zmniejszać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy. Silne inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory UGT1A1: u pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy i ketokonazol będący inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1 stwierdzano zwiększenie ekspozycji na SN-38 o 109%. W związku z powyższym równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylowany liposomowy z innymi inhibitorami CYP3A4 (np. sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem) może zwiększać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy. W oparciu o interakcję między irynotekanem nieliposomowym a ketokonazolem równoczesne podawanie produktu leczniczego z innymi inhibitorami UGT1A1 (np. atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem) może również zwiększać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy. W oparciu o wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej równoczesne podawanie produktów leczniczych + 5-FU/LV nie zmienia farmakokinetyki produktu leczniczego. Nie są znane żadne interakcje produktu leczniczego (irynotekan) z innymi produktami leczniczymi.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia i 1 m-c po zakończeniu leczenia produktem stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni w trakcie przyjmowania leku i przez 4 m-ce po jego zakończeniu powinni stosować prezerwatywy. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy podawany kobietom ciężarnym może uszkadzać płód, ponieważ wykazano embriotoksyczne i teratogenne działanie głównego składnika produktu, tj. irynotekanu, u zwierząt. Dlatego w oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu nie należy stosować produktu leczniczego w okresie ciąży, o ile nie jest to wyraźnie konieczne. W przypadku stosowania produktu leczniczego w trakcie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji na produkt leczniczy u karmionych piersią niemowląt, produkt leczniczy jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Pacjentki nie powinny karmić piersią przez jeden m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność ludzi. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego w dawkach wielokrotnych w badaniach na zwierzętach stwierdzano atrofię męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

Poniższe działania niepożądane, uznane za potencjalnie lub prawdopodobnie związane z produktem leczniczym, stwierdzono u 264 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, z czego 147 otrzymywało produkt leczniczy w monoterapii (100 mg/m2 pc.), natomiast 117 otrzymywało produkt leczniczy (70 mg/m2 pc.) w połączeniu z 5-FU/LV. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (częstość ł20%) 20%) związanymi z produktami leczniczymi + 5–FU/LV były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, neutropenia, zmęczenie, astenia, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (ł2%) związanymi z terapią produktem leczniczym były biegunka, wymioty, gorączka neutropeniczna, nudności, gorączka, posocznica, odwodnienie, wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek i małopłytkowość. Częstości występowania działań niepożądanych prowadzących do trwałego przerwania leczenia wynosiły 11% w przypadku grupy przyjmującej produkty lecznicze + 5-FU/LV oraz 12% w przypadku grupy poddawanej monoterapii. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zakażenie i biegunka w przypadku grupy przyjmującej produkty lecznicze + 5-FU/LV oraz wymioty i biegunka w przypadku grupy poddawanej monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamy ustnej; (niezbyt często) posocznica w następstwie zakażenia dróg żółciowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często)neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipokaliemia, hipomagnezemia, odwodnienie, utrata apetytu; (często) hipoglikemia, hiponatremia, hipofosfatemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) zespół cholinergiczny, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca: (często) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia naczyniowe: (często) zator tętnicy płucnej, zator, zakrzepica żył głębokich; (niezbyt często) zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, dysfonia; (niezbyt często) niedotlenienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej: (często) zapalenie okrężnicy, hemoroidy; (niezbyt często) zapalenie przełyku, zapalenie odbytnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hipoalbuminemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (niezbyt często) wysypka plamisto-grudkowa, zmiana zabarwienia paznokci. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, obrzęk obwodowy, zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, astenia; (często) reakcje związane z infuzją, obrzęk. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc.; (często) zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, szczegóły patrz ChPL. W badaniu klinicznym NAPOLI-1 zaobserwowano następujące działania niepożądane: mielosupresja (neutropenia/leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość) występowała częściej w grupie przyjmującej produkty lecznicze + 5-FU/LV w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/LV. Neutropenia/leukopenia była najistotniejszym skutkiem toksyczności hematologicznej. Neutropenia stopnia 3. lub wyższego występowała częściej u pacjentów leczonych produktami leczniczymi + 5-FU/LV (27,4%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi leczenie 5-FU/LV (1,5%). Gorączka neutropeniczna/posocznica występowała częściej w grupie przyjmującej w skojarzeniu produkty lecznicze liposomowy + 5-FU/LV [u 4 pacjentów (3,4%)] w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/L [u 1 pacjenta (0,7%)]. Małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 2,6% pacjentów leczonych produktami leczniczymi + 5-FU/LV oraz u 0% pacjentów przyjmujących leczenie 5-FU/LV. Stwierdzono zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek, zazwyczaj u pacjentów, u których doszło do zmniejszenia objętości płynów w wyniku nudności/wymiotów i/lub biegunki. Ostrą niewydolność nerek zgłoszono u 6 na 117 pacjentów (5,1%) w grupie przyjmującej produkty lecznicze + 5-FU/LV, u 10 na 147 pacjentów (6,8%) w grupie otrzymującej produkt leczniczy w monoterapii oraz u 6 na 134 pacjentów (4,5%) w grupie przyjmującej 5-FU/LV. Biegunka jest bardzo częstym działaniem niepożądanym, prowadzącym do zapalenia okrężnicy, niedrożności jelit, zapalenia żołądka i jelit, zmęczenia, odwodnienia, utraty masy ciała, toksycznego działania na nerki, hiponatremii i hipokaliemii. Stwierdzono zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek, zazwyczaj u pacjentów, u których doszło do zmniejszenia objętości płynów w wyniku nasilonych wymiotów i/lub biegunki. W badaniu klinicznym biegunka stopnia 3. lub stopnia 4. wystąpiła u 15 ze 117 pacjentów (12,8%) przyjmujących produkty lecznicze + 5-FU/LV. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła późna biegunka, mediana czasu do jej początku wynosiła 8 dni od poprzedniej dawki produktu leczniczego. Może się pojawić biegunka o wczesnym początku, występująca najczęściej Ł24 h po podaniu dawki, która jest zazwyczaj przemijająca. Biegunce o wczesnym początku mogą również towarzyszyć objawy cholinergiczne, do których mogą należeć: nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, zaczerwienienie twarzy, pocenie się, bradykardia, zwężenie źrenic i zbyt intensywna perystaltyka jelit mogąca powodować skurcze brzucha. W badaniu klinicznym biegunka o wczesnym początku wystąpiła u 35 pacjentów (29,9%), a zdarzenia cholinergiczne wystąpiły u 4 pacjentów (3,4%) przyjmujących produkty lecznicze + 5-FU/LV. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego w przypadku biegunki stopnia 2.-4. i rozpocząć leczenie biegunki. Po uzyskaniu poprawy do stopnia 1. biegunki wznowić podawanie produktu leczniczego w zmniejszonej dawce. Ostre reakcje związane z infuzją zgłoszono u 8 na 117 pacjentów (6,8%) w grupie przyjmującej produkty lecznicze + 5-FU/LV, u 3 na 147 pacjentów (2,0%) w grupie otrzymującej produkt leczniczy ONIVYDE w monoterapii oraz u 8 na 134 pacjentów (6,0%) w grupie przyjmującej 5-FU/LV. Ogólnie nie stwierdzono dużych różnic klinicznych w zakresie bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia między pacjentami w wieku ł65 lat a pacjentami w wieku <65 lat, choć w pierwszej z tych grup obserwowano wyższy odsetek przypadków przerwania leczenia (14,8% względem 7,9%) produktami leczniczymi + 5-FU/LV w badaniu NAPOLI-1, a w niektórych przypadkach reakcje niepożądane nie ustępowały. Spowodowane leczeniem ciężkie reakcje niepożądane co najmniej stopnia 3. były częstsze u pacjentów w wieku <65 lat (84,1% i 50,8%) niż u pacjentów w wieku ł65 lat (68,5% i 44,4%). Z kolei u leczonych produktami leczniczymi + 5-FU/LV pacjentów z gruczolakorakiem trzustki będących w wieku >75 lat (n = 12) ciężkie reakcje niepożądane, przypadki opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerywania leczenia były częstsze niż u pacjentów w wieku Ł75 lat (n = 105). W porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej u pacjentów rasy żółtej zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania biegunki [biegunka ł stopnia 3. wystąpiła u 14 (19,2%) z 73 pacjentów rasy kaukaskiej oraz u 1 z 33 (3,3%) pacjentów rasy żółtej], neutropenia występowała jednak u nich częściej i z większym nasileniem. U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze + 5-FU/LV częstość występowania neutropenii ł stopnia 3. była większa u pacjentów rasy żółtej [18 z 33 (55%)] niż u pacjentów rasy kaukaskiej [13 z 73 (18%)]. Gorączkę neutropeniczną/posocznicę neutropeniczną zgłoszono u 6% pacjentów rasy żółtej w porównaniu z 1% pacjentów rasy kaukaskiej. Jest to zgodne z analizą farmakokinetyczną populacji, która wykazała mniejszą ekspozycję na irynotekan i większą ekspozycję na jego czynny metabolit SN-38 u pacjentów rasy żółtej niż u pacjentów rasy kaukaskiej. W badaniach klinicznych irynotekanu nieliposomowego podawanego według tyg. harmonogramu dawkowania u pacjentów z nieznacznie podwyższonymi wyjściowymi stężeniami bilirubiny całkowitej w surowicy (1,0-2,0 mg/dl) występowało znacznie większe prawdopodobieństwo pojawienia się w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3. lub stopnia 4. niż u pacjentów, u których stężenia bilirubiny były poniżej 1,0 mg/dl. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę produktów leczniczych ONIVYDE pegylowany liposomowy + 5-FU/LV u pacjentów po wcześniejszej operacji Whipple’a występowało większe ryzyko poważnych zakażeń po leczeniu produktami leczniczymi + 5-FU/LV [9 z 29 (30%)] w porównaniu z 11 z 88 (12,5%) pacjentów, którzy nie byli poddawani tej operacji. Osoby o genotypie homozygotycznym 7/7 pod względem allelu UGT1A1*28 są bardziej zagrożone neutropenią wskutek podawania irynotekanu nieliposomowego. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę produktów leczniczych + 5-FU/LV częstość występowania neutropenii ł stopnia 3. u tych pacjentów [2 z 7 (28,6%)] była podobna jak u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, którzy otrzymali dawkę początkową produktu leczniczego wynoszącą 70 mg/m2 pc. [30 z 110 (27,3%)]. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę produktów leczniczych + 5-FU/LV u 5 z 8 pacjentów z niedowagą wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub 4., przeważnie mielosupresja, natomiast u 7 na 8 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki, np. opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku

W badaniach klinicznych pacjentom z różnymi nowotworami podawano produkt leczniczy w dawkach do 210 mg/m2 pc. Działania niepożądane u tych pacjentów były podobne do zgłaszanych przy zalecanym dawkowaniu i schemacie dawkowania. Zgłaszano przypadki przedawkowania irynotekanu nieliposomowego po dawkach do około 2-krotnej zalecanej dawki terapeutycznej irynotekanu, przy czym przedawkowanie w takiej ilości może być śmiertelne. Najważniejsze zgłaszane działania niepożądane to ciężka neutropenia i nasilona biegunka. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego. Należy zapewnić maks. leczenie wspomagające, aby zapobiec odwodnieniu z powodu biegunki oraz leczyć wszelkie powikłania w postaci zakażeń.

Substancją czynną produktu leczniczego jest irynotekan (inhibitor topoizomerazy I) otoczony lipidowym dwuwarstwowym pęcherzykiem lub liposomem. Irynotekan jest pochodną kamptotecyny. Kamptotecyny działają jako wybiórcze inhibitory topoizomerazy I, enzymu biorącego udział w replikacji DNA. Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 wiążą się odwracalnie z kompleksem topoizomeraza I–DNA i powodują zmiany jednoniciowego DNA, które blokują widełki replikacji DNA oraz odpowiadają za cytotoksyczność. Irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38. W porównaniu z irynotekanem SN-38 wykazuje około 1000-krotnie silniejsze działanie jako inhibitor topoizomerazy I wyizolowanej z ludzkich i szczurzych linii komórek nowotworowych.

1 fiol. 10 ml koncentratu zawiera 43 mg bezwodnego irynotekanu, wolnej zasady (w postaci soli siarczanu sacharozy i irynotekanu w pegylowanych liposomach).