Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Zalecana dawka produktu leczniczego to 1 tabl. 480 mg raz/dobę. Stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć po HSCT. Stosowanie produktu można rozpocząć w dniu przeszczepu i nie później niż 28 dni po przeszczepie. Podawanie produktu leczniczego można rozpocząć przed przeszczepem lub po jego wykonaniu. Stosowanie produktu leczniczego w ramach profilaktyki, należy kontynuować przez 100 dni po przeszczepie. W badaniach klinicznych nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności letermowiru stosowanego przez okres dłuższy niż 100 dni. Przedłużone stosowanie letermowiru w celu profilaktyki, powyżej 100 dni po przeszczepie może być korzystne u niektórych pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko późnej reaktywacji CMV. Stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki przez okres dłuższy niż 100 dni wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawki. Jeśli jest stosowany równocześnie z cyklosporyną: dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 240 mg raz/dobę. Jeśli leczenie cyklosporyną rozpoczyna się po wdrożeniu terapii produktem leczniczym: następną dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 240 mg raz/dobę. Jeśli po wdrożeniu terapii produktem leczniczym leczenie cyklosporyną zostało przerwane: następną dawkę produktu leczniczego należy zwiększyć do 480 mg raz/dobę. Jeśli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenie we krwi, nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego. Pominięcie dawki. Pacjenta należy poinstruować, że w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego powinien ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli powinna już zostać podana następna dawka, pacjent powinien pominąć nieprzyjętą dawkę i wrócić do normalnego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien podwajać następnej dawki ani przyjmować dawki większej niż zalecana. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego ze względu na wiek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego w przypadku łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) do umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego pacjentów z ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Jednoczesne zaburzenia czynności wątroby i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego u pacjentów, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD) wymagających dializy lub niewymagających dializy. Nie wykazano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Tabl. nie należy dzielić, kruszyć ani żuć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Jednoczesne podawanie z pimozydem. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną: jednoczesne przyjmowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność letermowiru określono u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tyg. po przeszczepie, a następnie co 2 tyg. do 24. tyg. po przeszczepie. W przypadkach istotnej klinicznie CMV DNA-emii lub choroby, przerywano stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV (ang. PET) lub leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki, a wynik testu na obecność DNA CMV wykonanego przed rozpoczęciem stosowania okazywał się być pozytywny, możliwe było kontynuowanie stosowania w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia PET. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i niektórych produktów leczniczych może spowodować wystąpienie znanych lub potencjalnie istotnych interakcji lekowych. Niektóre z nich mogą prowadzić do: możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych w skutek zwiększonej ekspozycji na stosowane jednocześnie produkty lecznicze lub letermowir, istotnego zmniejszenia stężenia stosowanego jednocześnie produktu leczniczego w osoczu, które może prowadzić do zmniejszonego działania terapeutycznego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować zwiększenie stężenia substratów CYP3A w osoczu. Zaleca się uważną obserwację i/lub modyfikację dawki przyjmowanych jednocześnie substratów CYP3A. Przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru a także po zmianie drogi podawania letermowiru, zaleca się zwiększone monitorowanie cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu. Produkt leczniczy jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może spowodować zmniejszenie stężeń w osoczu niektórych metabolizowanych i transportowanych produktów leczniczych. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych (ang. TDM) worykonazolu i fenytoiny. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszonej skuteczności dabigatranu. Produkt może powodować zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak wiele statyn. produkt zawiera laktozę jednowodną, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Szacowana ekspozycja na letermowir w osoczu różni się w zależności od stosowanego schematu podawania. W związku z tym konsekwencje kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi produktami leczniczymi, będą zależały od schematu stosowania letermowiru oraz tego, czy letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, czy też nie. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i letermowiru może prowadzić do silniej zaznaczonego wpływu lub dodatkowego oddziaływania na jednocześnie stosowane produkty lecznicze w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie letermowiru. Drogi eliminacji letermowiru in vivo to wydalanie z żółcią i glukuronidacja. Względne znaczenie tych szlaków nie jest znane. Obydwie drogi eliminacji uwzględniają aktywny wychwyt do hepatocytów zachodzący przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Po wychwycie, zachodzi glukuronidacja letermowiru, w której pośredniczy UGT1A1 i 3. Letermowir wydaje się również podlegać usuwaniu w wątrobie i jelicie za pośrednictwem P-gp i BCRP. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z induktorami będzie prowadziło do zmniejszenia stężeń letermowiru w osoczu. W przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny: jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami może skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. W przypadku doustnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub dożylnego stosowania letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny: silne induktory mogą skutkować ekspozycją na letermowir poniżej wartości terapeutycznych. Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ryfabutyna i fenobarbital. Przykładami umiarkowanych induktorów są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz i etrawiryna. Inhibitory OATP1B1 lub 3. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów OATP1B1/3 może spowodować zwiększenie stężenia letermowiru w osoczu. Jeśli jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 240 mg/dobę. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania innych inhibitorów OATP1B1/3 jedocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: ryfampicyna, gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna oraz wiele inhibitorów proteazy (atazanawir, lopinawir, rytonawir, symeprewir). Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Nie przewiduje się, aby zmiany stężeń letermowiru w osoczu spowodowane zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP miały znaczenie kliniczne. Jednakże należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów glikoproteiny P/BCRP jednocześnie z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną. Przykładami inhibitorów glikoproteiny P/BCRP są: klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, werapamil, chinidyna, fluwoksamina, ranolazyna, oraz niektóre inhibitory proteazy HIV. Wpływ letermowiru na inne produkty lecznicze. Produkty lecznicze wydalane głównie w wyniku metabolizmu lub podlegające wpływowi aktywnego transportu. Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów. O ile specyficzny enzym lub transporter nie jest dodatkowo hamowany (patrz poniżej) należy oczekiwać indukcji. Z tego powodu letermowir potencjalnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na produkt leczniczy w osoczu i być może zmniejszenie skuteczności podawanych jednocześnie produktów leczniczych wydalanych głównie w wyniku metabolizmu lub aktywnego transportu. Nasilenie działania indukcyjnego zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Pełnego działania indukcyjnego należy spodziewać się po 10-14 dniach stosowania letermowiru. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo. Dostępne są badania w warunkach in vivo, w których oceniano wpływ netto na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3, a także na CYP2C19. Wpływ netto w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery nie jest znany. Szczegółowe informacje zostały przedstawione poniżej. Nie wiadomo, czy letermowir może wpływać na ekspozycję na piperacylinę z tazobaktamem, amfoterycynę B i mykafunginę. Nie badano potencjalnych interakcji między letermowirem a tymi produktami leczniczymi. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji wynikającej z indukcji, ale nasilenie tego działania i w związku z tym znaczenie kliniczne są obecnie nieznane. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A. Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i midazolamu podawanego doustnie (substrat CYP3A) prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń jednocześnie stosowanych substratów CYP3A w osoczu. Przykładami takich produktów leczniczych są: niektóre leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), inhibitory reduktazy HMG-CoA i amiodaron. Pimozyd i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane. Nasilenie działania hamującego CYP3A zależy od drogi podania letermowiru oraz tego, czy jednocześnie podawana jest cyklosporyna. Ze względu na hamowanie zależne od czasu i jednoczesną indukcję, działanie hamujące enzymy netto może nie być osiągnięte do 10-14 dnia. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego konkretnego produktu leczniczego podlegającego temu działaniu, będzie także wpływał na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego działania na stężenie w osoczu. Po zakończeniu leczenia potrzeba ok. 10-14 dni do zaniku działania hamującego. Jeśli zostaje wprowadzone monitorowanie, jest ono zalecane przez pierwsze 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru, a także po zmianie drogi podawania letermowiru. Produkty lecznicze transportowane przez OATP1B1/3. Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Podawanie produktu leczniczego może spowodować istotne klinicznie zwiększenie stężeń w osoczu jedocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami OATP1B1/3. Przykładem takich produktów leczniczych są: leki z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i gliburyd. W przypadku schematu stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie to jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru drogą dożylną niż doustną. Nasilenie działania hamującego wywołanego przez OATP1B1/3 na jednocześnie stosowane produkty lecznicze może być większe, jeśli produkt leczniczy jest stosowany jednocześnie z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/3). Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i worykonazolu (substrat CYP2C19) prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Letermowir może powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 i (lub) CYP2C19, co potencjalnie może skutkować stężeniami poniżej wartości terapeutycznych. Przykładami takich produktów leczniczych są: warfaryna, fenytoina, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid. Oczekuje się, że to działanie będzie mniej nasilone w przypadku doustnego stosowania letermowiru bez cyklosporyny niż w przypadku podania dożylnego letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny, lub podania doustnego letermowiru z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej, ogólna informacja dotycząca indukcji w odniesieniu do przedziałów czasowych interakcji. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8. Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale może również indukować CYP2C8 ze względu na swój potencjał do indukcji. Efekt netto w warunkach in vivo jest nieznany. Przykładem produktu leczniczego usuwanego głównie przy udziale CYP2C8 jest repaglinid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną lub bez cyklosporyny. Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podawanie produktu leczniczego może powodować istotne klinicznie zmniejszenie stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w znaczącym stopniu transportowanych przez glikoproteinę P w jelicie, takich jak dabigatran i sofosbuwir. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1. Ogólnie, letermowir w warunkach in vivo jest induktorem, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Efekt netto w warunkach in vivo nie jest znany. Z tego powodu stężenie w osoczu jednocześnie z letermowirem podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów może zwiększyć się lub zmniejszyć się. Może być zalecane dodatkowe monitorowanie; należy zapoznać się z drukami informacyjnymi danego produktu leczniczego. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 są: bupropion i efawirenz. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez UGT1A1 są: raltegrawir i dolutegrawir. Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez BCRP są: rozuwastatyna i sulfasalazyna. Przykładem produktu leczniczego transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol. Produkty lecznicze transportowane przez nerkowe transportery OAT3. Wyniki badań w warunkach in vitro wskazują, że letermowir jest inhibitorem OAT3, w związku z tym letermowir może być również inhibitorem OAT3 w warunkach in vivo. Stężenia produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone. Przykładami produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem i cylastyna. Jeśli dawka stosowanych jednocześnie produktów leczniczych została zmieniona z powodu przyjmowania produktu leczniczego, należy powrócić do początkowej dawki po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego. Zestawiono potwierdzone lub potencjalnie istotne klinicznie interakcje produktów leczniczych. Opisane interakcje z innymi produktami leczniczymi zostały potwierdzone w badaniach produktu leczniczego lub przewiduje się, że mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu leczniczego. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawki - patrz CHPL. O ile nie określono inaczej, badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem letermowiru podawanego doustnie bez cyklosporyny. Należy zwrócić uwagę, że potencjał interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne zależnie od tego, czy letermowir podawany jest doustnie czy dożylnie, oraz czy podaje się jednocześnie cyklosporynę. W przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego, należy ponownie zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Nie wiadomo, czy letermowir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne z badań na zwierzętach dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują, że letermowir przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego zostało ocenione w badaniu klinicznym III fazy (P001) z udziałem biorców HSCT przyjmujących produkt leczniczy lub placebo do 14. tyg. po przeszczepie. Wizyty kontrolne, oceniające bezpieczeństwo, trwały do 24. tyg. po przeszczepie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły przynajmniej u 1% pacjentów w grupie otrzymującej, i występującymi częściej niż w grupie otrzymującej placebo, były: nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, które były przyczyną zakończenia przyjmowania produktu leczniczego należały nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%). Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszony apetyt. Zaburzenia układu nerwowego (niezbyt często) zaburzenia smaku, ból głowy. Zaburzenia ucha i błędnika (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, wymioty; (niezbyt często) ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) skurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, obrzęk obwodowy.

Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego u ludzi. W badaniach klinicznych I fazy, 86 zdrowym uczestnikom podawano produkt leczniczy PREVYMIS. w dawkach od 720 mg/dobę do 1440 mg na dobę przez okres do 14 dni. Profil działań niepożądanych był zbliżony do profilu uzyskanego przy dawce 480 mg/dobę. Nie ma specyficznego antidotum przy przedawkowaniu produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdroży odpowiednie leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość produktu leczniczego z układu krążenia.

Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Działanie przeciwwirusowe. Średnia wartość EC50 dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74).

1 tabl. powl. zawiera 240 mg lub 480 mg letermowiru.