Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania produktu. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego. Dawkowanie. Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz/dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu 4 albo więcej godzin od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie >5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie >7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do <7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu produktu, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną. Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami. Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz/dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz/dobę. Postępowanie w przypadku toksyczności. W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie podawania produktu; szczegóły, patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz/dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz/dobę. Zaburzenia czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz/dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u pacjentów <18 lat. Brak dostępnych danych.

Tabl. należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabl. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego.

Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie, wapnicę skóry i kalcyfilaksję niemocznicową. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb. Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 19% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem. Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną. Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ł3 w przypadku 14,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie. W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości. Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja. Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (optical coherence tomography, OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co trzy miesiące, oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki. W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym OCT, w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania pemigatynibu nie jest więc znana. Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Pemigatynib może powodować zespół suchego oka. Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb. Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydz. po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe. W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia. Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej. Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki. Pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części OUN nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie. Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że produkt podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące produkt należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących produkt należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania produktu i przez tydz. po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę. Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.

Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz/dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz/dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz/dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz/dobę. Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz/dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem. Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla Cmax i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. U ponad jednej trzeciej pacjentów, którym podano inhibitory pompy protonowej, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących pemigatynib. Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem, efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi produktami leczniczymi albo dowolnym substratem CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność. Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej 6 h.

Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność produktów antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży. Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Na podstawie danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach i danych farmakologicznych pemigatynibu, produktu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę. Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu i przez tydz. po zakończeniu leczenia. Brak danych dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u zwierząt. Na podstawie właściwości farmakologicznych pemigatynibu nie można wykluczyć zaburzeń dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były hiperfosfatemia (60,5%), łysienie (49,7%), biegunka (47,6%), toksyczny wpływ na paznokcie (44,9%), zmęczenie (43,5%), nudności (41,5%), zapalenie jamy ustnej (38,1%), zaparcie (36,7%), nieprawidłowe odczuwanie smaku (36,1%), suchość w jamie ustnej (34,0%), ból stawów (29,9%), zespół suchego oka (27,9%), hipofosfatemia (23,8%), suchość skóry (21,8%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (16,3%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były hiponatremia (2,0%) i podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (1,4%). Żadne ciężkie działanie niepożądane nie doprowadziło do zmniejszenia dawki pemigatynibu. Jedno ciężkie działanie niepożądane - hiponatremia (0,7%) - doprowadziło do wstrzymania podawania. 1 ciężkie działanie niepożądane - podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (0,7%) - doprowadziło do zakończenia podawania. Ciężkimi działaniami niepożądanymi dotyczącymi zaburzeń oka były odwarstwienie siatkówki (0,7%), forma nietętnicza przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego (0,7%) i zamknięcie tętnicy siatkówki (0,7%). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiponatremia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) nieprawidłowe odczuwanie smaku. Zaburzenia oka: (bardzo często) suchość oczu; (często) surowicze odwarstwienie siatkówki, zapalenie rogówki punkcikowate, niewyraźne widzenie, nieprawidłowy wzrost rzęs. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, toksyczny wpływ na paznokcie, łysienie, suchość skóry; (często) nieprawidłowy wzrost włosów; (niezbyt często) zwapnienie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) wzrost stężenia kreatyniny we krwi. Hiperfosfatemię zgłoszono u 60,5% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Hiperfosfatemia powyżej 7 mg/dl i 10 mg/dl wystąpiła odpowiednio u 27,2% i 0,7% pacjentów. Hiperfosfatemia zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni. Żadne z działań nie miało stopnia ł3, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania pemigatynibu. U 1,4% pacjentów wstrzymano podawanie, a u 0,7% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Te wyniki wskazują, że ograniczenie fosforanów w diecie lub podanie leku obniżającego stężenie fosforanów wraz z tygodniową przerwą w podawaniu były skutecznymi strategiami postępowania w przypadku tego efektu docelowego pemigatynibu. Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 4,8% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Działania były głównie stopnia 1. albo 2. (4,1%); działania stopnia ł3. i poważne działania w tym odwarstwienie siatkówki wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%). Dwa działania niepożądane związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki (0,7%) i odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (0,7%) doprowadziło do wstrzymania podawania. Żadne z działań nie prowadziło do zmniejszenia dawki ani zakończenia podawania.

Brak danych dotyczących przedawkowania pemigatynibu.

Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10-16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych.

1 tabl. zawiera 4,5 mg, 9 mg lub 13,5 mg pemigatynibu.