Leczenie produktem powinno być rozpoczynane wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt powinien być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego przygotowaną do leczenia anafilaksji oraz w warunkach pełnej i natychmiastowej dostępności urządzeń niezbędnych przy resuscytacji. Po ustaleniu bezpieczeństwa stosowania terapii opartej na pertuzumabie, lekarz może ocenić, czy podawanie produktu poza placówką medyczną (np. w warunkach domowych) przez fachowy personel medyczny jest możliwe. Aby zapobiec błędom w podawaniu leku ważne jest, by sprawdzić etykietę fiolki upewniając się, że produktem leczniczym przygotowanym i podawanym pacjentowi jest produkt. Pacjenci obecnie przyjmujący dożylnie pertuzumab i trastuzumab mogą zmienić leczenie na produkt. Zmiana leczenia z dożylnego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy (lub odwrotnie) była przedmiotem badania MO40628. Pacjenci leczeni produktem muszą mieć guz wykazujący ekspresję HER2, definiowaną jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) i/lub współczynnik ł2,0 w badaniu metodą hybrydyzacji in situ (ISH), oceniane za pomocą zwalidowanego testu. Aby zapewnić dokładność i powtarzalność wyników, badanie musi zostać przeprowadzone w wyspecjalizowanym laboratorium, mogącym zapewnić walidację procedur badania. Pełna instrukcja przeprowadzenia badania i interpretacji wyników, patrz ulotki dołączone do opakowań ze zwalidowanymi testami HER2. Zalecane dawkowanie i podawanie produktu. Dawka nasycająca. 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, przybliżony czas trwania wstrzyknięcia podskórnego: 8 minut, czas obserwacji: 30 minut. Dawka podtrzymująca (co 3 tyg.): 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, przybliżony czas trwania wstrzyknięcia podskórnego: 5 minut, czas obserwacji: 15 minut. Należy obserwować pacjentów pod kątem reakcji związanych z wstrzyknięciem leku i reakcji nadwrażliwości. Okres obserwacji powinien rozpocząć się po podaniu produktu i zakończyć się przed jakimkolwiek następnym podaniem chemioterapii. U pacjentów otrzymujących taksan podanie produktu powinno poprzedzać podanie taksanu. Podczas stosowania docetakselu jednocześnie z produktem zalecana dawka początkowa docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., a następnie może zostać zwiększona do 100 mg/m2 pc., w zależności od wybranego schematu dawkowania i tolerancji dawki początkowej. Docetaksel można także podawać w dawce 100 mg/m2 pc. w 3-tyg. schemacie dawkowania od początku leczenia, także w zależności od wybranego schematu dawkowania. W przypadku stosowania schematu opartego na karboplatynie, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. przez cały czas leczenia (bez zwiększania dawki). W przypadku paklitakselu podawanego z produktem w leczeniu adjuwantowym, zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m2 pc. raz/tydz. przez 12 cotyg. cykli. U pacjentów otrzymujących schematy oparte na antracyklinach, produkt należy podawać po ukończeniu całego schematu leczenia antracykliną. Rak piersi z przerzutami. Produkt należy podawać w skojarzeniu z docetakselem. Leczenie produktem można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności, nawet jeśli leczenie docetakselem zostało przerwane. Rak piersi we wczesnym stadium. W leczeniu neoadjuwantowym produkt należy podawać przez 3-6 cykli w skojarzeniu z chemioterapią, w ramach pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi. W leczeniu adjuwantowym produkt należy podawać łącznie przez 1 rok (maks. przez 18 cykli bądź do wystąpienia nawrotu choroby lub niemożliwych do opanowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej), w ramach pełnego cyklu leczenia wczesnego raka piersi i niezależnie od czasu przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinach i/lub taksanach. Podawanie produktu powinno rozpoczynać się w 1. dniu pierwszego cyklu zawierającego podanie taksanu i powinno być kontynuowane nawet po zakończeniu chemioterapii. Opóźnienie lub pominięcie dawki. Jeśli czas pomiędzy 2 kolejnymi wstrzyknięciami wynosi: mniej niż 6 tyg., należy jak najszybciej podać dawkę podtrzymującą produktu 600 mg/600 mg. Później należy kontynuować stosowanie schematu podawania co 3 tyg.; 6 tyg. lub więcej, należy ponownie podać dawkę nasycającą produktu 1200 mg/600 mg, a następnie dawkę podtrzymującą produktu 600 mg/600 mg podawaną co 3 tyg. Modyfikacje dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu. Może zajść potrzeba zakończenia leczenia produktem, wg uznania lekarza. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, jednak w tym czasie należy ich uważnie monitorować pod kątem powikłań neutropenii. Modyfikacja dawki docetakselu i innych chemioterapeutyków, patrz ChPL. Zmiana z dożylnie podawanego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt. U pacjentów otrzymujących dożylnie pertuzumab i trastuzumab, u których od ostatniej dawki minęło mniej niż 6 tyg., produkt należy podawać w dawce podtrzymującej wynoszącej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu w kolejnych podaniach co 3 tyg. U pacjentów otrzymujących dożylnie pertuzumab i trastuzumab, u których od podania ostatniej dawki minęło co najmniej 6 tyg., produkt należy podać w dawce nasycającej wynoszącej 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, a w kolejnych podaniach w dawce podtrzymującej wynoszącej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu co 3 tyg. Zaburzenia czynności lewej komory. Podawanie produktu należy wstrzymać na co najmniej 3 tyg. w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zastoinową niewydolność serca. Należy zakończyć leczenie produktem po potwierdzeniu objawów niewydolności serca. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi. Przed leczeniem frakcja wyrzutowa lewej komory serca (ang. LVEF powinna wynosić ł50%. Podawanie produktu należy wstrzymać na co najmniej 3 tyg. w następujących przypadkach: zmniejszenie LVEF do wartości mniejszej niż 40%; wartość LVEF wynosząca 40%-45% w wyniku zmniejszenia o ł10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia. Podawanie produktu można wznowić, jeśli LVEF powróci do wartości > 45% lub do wartości 40-45% przy różnicy wynoszącej <10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi. Przed leczeniem wartość LVEF u pacjentów powinna wynosić ł55% (ł50% po zakończeniu leczenia antracykliną wchodzącą w skład schematu chemioterapii, jeśli jest podawana). Podawanie produktu należy wstrzymać na co najmniej 3 tyg. w przypadku zmniejszenia LVEF do wartości mniejszej niż 50% w wyniku spadku o ł10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia. Podawanie produktu można wznowić, jeśli LVEF powróciła do wartości ł50% lub do wartości, dla której różnica pomiędzy stanem sprzed leczenia wynosi <10 punktów procentowych. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania produktu u pacjentów ł65 lat i <65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu u pacjentów ł65 lat. Dane dotyczące pacjentów >75 lat są ograniczone. Ocena bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku, szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na ograniczone dane farmakokinetyczne (PK). Zaburzenia czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest mało prawdopodobne, by pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagali dostosowania dawki produktu. Specyficzne dostosowanie dawki nie jest zalecane. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Stosowanie produktu u dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi nie jest właściwe.

Produkt należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia tylko z lewego uda na prawe i odwrotnie. Nowe wstrzyknięcie należy podawać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca podania, wstrzykując lek w zdrową skórę, nigdy zaś w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa lub stwardniała. Dawki nie należy dzielić na dwie strzykawki lub dwa miejsca podania. Podczas leczenia produktem inne produkty lecznicze do podskórnego podawania należy w miarę możliwości wstrzykiwać w inne miejsca. Dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą należy podawać odpowiednio przez 8 i 5 minut. Zaleca się obserwację przez 30 minut po zakończeniu podawania dawki nasycającej produktu i przez 15 minut po zakończeniu podawania dawki podtrzymującej, pod kątem reakcji związanych z wstrzyknięciem leku. Reakcje związane z wstrzyknięciem leku. Wstrzyknięcie leku można spowolnić lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z wstrzyknięciem. W łagodzeniu objawów ogólnoustrojowych pomocne może być także takie leczenie, jak podanie tlenu, agonistów receptorów beta, leków przeciwhistaminowych, szybkie dożylne podanie płynów oraz leki przeciwgorączkowe. Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja. Wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja w 4. stopniu nasilenia według NCI CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Po zastosowaniu produktów leczniczych hamujących aktywność HER2, w tym pertuzumabu i trastuzumabu zgłaszano zmniejszenie LVEF. Częstość występowania objawów zaburzeń funkcji skurczowej lewej komory (ang. LVD [zastoinowa niewydolność serca]) była większa u pacjentów leczonych pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem i chemioterapią. W leczeniu adjuwantowym większość zgłoszonych przypadków objawowej niewydolności serca dotyczyło pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię opartą na antracyklinach. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali antracykliny lub radioterapię klatki piersiowej mogą podlegać większemu ryzyku zmniejszenia LVEF na podstawie badań z dożylnym podaniem pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią. Pacjenci z ciężką chorobą serca lub schorzeniami medycznymi dotyczącymi serca w wywiadzie, zaburzeniami komorowego rytmu serca w wywiadzie lub czynnikami ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca zostali wykluczeni z badania rejestracyjnego FEDERICA w (neo-)adjuwantowej terapii wczesnego raka piersi z zastosowaniem produktu. Produkt nie był badany u pacjentów z: wartością LVEF <55% przed rozpoczęciem leczenia (wczesny rak piersi) lub <50% (przerzutowy rak piersi); występowaniem w wywiadzie zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF); stanami mogącymi zaburzać czynność lewej komory, takimi jak niewyrównane nadciśnienie, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub skumulowana wcześniejsza ekspozycja na antracykliny wynosząca >360 mg/m2 pc. doksorubicyny lub jej równoważnika. Ponadto, leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią nie było badane u pacjentów ze zmniejszeniem LVEF <50% podczas wcześniejszej terapii adjuwantowej trastuzumabem. Należy oznaczyć wartość LVEF przed rozpoczęciem leczenia produktem, a następnie wykonywać oznaczenia w regularnych odstępach podczas leczenia (np. raz podczas terapii neoadjuwantowej i co 12 tyg. w leczeniu adjuwantowym i w leczeniu choroby przerzutowej), aby upewnić się, że wartość LVEF mieści się w granicach normy. Jeśli wartość LVEF zmniejszy się i nie nastąpi poprawa, lub jeśli dalej zmniejszy się w kolejnym oznaczeniu, należy poważnie rozważyć zakończenie leczenia produktem, chyba, że uznaje się, iż korzyści dla danego pacjenta przeważają nad zagrożeniami. Ryzyko kardiologiczne powinno być dokładnie rozważone i wyważone w stosunku do potrzeb medycznych danego pacjenta przed zastosowaniem produktu z antracykliną. Działanie farmakologiczne leków ukierunkowanych na HER2 i antracyklin wskazuje, że można spodziewać się większego ryzyka toksycznych działań na serce podczas jednoczesnego stosowania produktu i antracyklin w porównaniu z ich sekwencyjnym stosowaniem. Sekwencyjne stosowanie produktu (w skojarzeniu z taksanem) oceniano po podaniu doksorubicyny wchodzącej w skład dwóch schematów opartych na antracyklinach w badaniu FEDERICA, natomiast sekwencyjne stosowanie dożylnego pertuzumabu (w skojarzeniu z trastuzumabem i taksanem) oceniano po podaniu epirubicyny lub doksorubicyny jako elementów wielu schematów opartych na antracyklinach w badaniach APHINITY i BERENICE. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i antracykliną. W badaniu TRYPHAENA dożylny pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem podawano jednocześnie z epirubicyną w ramach schematu FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid). Leczenie zastosowano wyłącznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, którzy otrzymali małe skumulowane dawki epirubicyny (do 300 mg/m2 pc.). W tym badaniu bezpieczeństwo kardiologiczne było podobne do bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów otrzymujących ten sam schemat, ale z pertuzumabem podawanym sekwencyjnie (po chemioterapii FEC). Stosowanie produktu wiązało się z występowaniem reakcji związanych z wstrzyknięciem. Reakcje związane z wstrzyknięciem były definiowane jako każda reakcja ogólnoustrojowa przebiegająca z takimi objawami, jak gorączka, dreszcze, ból głowy, prawdopodobnie z powodu uwalniania cytokin występująca w ciągu 24 h od podania produktu. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta podczas i przez 30 minut po podaniu dawki nasycającej oraz podczas i przez 15 minut po podaniu dawki podtrzymującej produktu. W przypadku wystąpienia istotnej reakcji związanej z wstrzyknięciem, należy zmniejszyć prędkość wstrzykiwania lub je przerwać oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy ocenić stan pacjentów i starannie ich monitorować aż do całkowitego ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia u pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z wstrzyknięciem. Tę ocenę kliniczną należy oprzeć na nasileniu wcześniejszej reakcji oraz odpowiedzi na leczenie zastosowane z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Chociaż po zastosowaniu produktu nie obserwowano zgonów w wyniku reakcji związanych z wstrzyknięciem, należy zachować ostrożność, ponieważ śmiertelne reakcje związane z infuzją występowały w przebiegu leczenia dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z dożylnym trastuzumabem i chemioterapią. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem reakcji nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję i zdarzenia powodujące zgon były obserwowane po podaniu pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią. Większość reakcji anafilaktycznych wystąpiła w ciągu pierwszych 6-8 cykli leczenia, gdy pertuzumab i trastuzumab były podawane w skojarzeniu z chemioterapią. Produkty lecznicze do leczenia takich reakcji, a także sprzęt stosowany w nagłych wypadkach, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. W przypadku podawania produktu leczniczego poza placówką medyczną, odpowiednie leki stosowane w zarządzaniu reakcjami nadwrażliwości zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej (w zależności od ciężkości i rodzaju reakcji, np. epinefryna, agoniści receptorów b, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy) powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Produkt należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości stopnia 4. wg NCI-CTCAE (anafilaksji), skurczu oskrzeli lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na pertuzumab, trastuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci leczeni produktem w skojarzeniu z taksanem podlegają większemu ryzyku wystąpienia gorączki neutropenicznej. Pacjenci leczeni dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem podlegają zwiększonemu ryzyku gorączki neutropenicznej w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo, trastuzumabem i docetakselem, zwłaszcza podczas 3 pierwszych cykli leczenia. W badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi nadir liczby granulocytów obojętnochłonnych był podobny u pacjentów leczonych pertuzumabem i u pacjentów otrzymujących placebo. Większa częstość występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych pertuzumabem wiązała się z większą częstością występowania zapalenia błony śluzowej i biegunki u tych pacjentów. Należy rozważyć leczenie objawowe zapalenia błony śluzowej i biegunki. Po zakończeniu podawania docetakselu nie zgłaszano żadnych zdarzeń gorączki neutropenicznej. Lek może wywoływać ciężką biegunkę. Biegunka występuje najczęściej podczas jednoczesnego podawania z taksanami. Pacjenci w podeszłym wieku (ł65 lat) podlegają większemu ryzyku biegunki w porównaniu z pacjentami młodszymi (<65 lat). Biegunkę należy leczyć zgodnie ze standardowymi praktykami i wytycznymi. Należy rozważyć wczesną interwencję polegającą na podaniu loperamidu, płynów i uzupełnieniu elektrolitów, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz w przypadku ciężkiej lub przedłużającej się biegunki. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem, jeśli nie uzyska się poprawy stanu pacjenta. Po opanowaniu biegunki leczenie produktem można wznowić. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano poważne zdarzenia dotyczące płuc. W sporadycznych przypadkach zdarzenia te były śmiertelne. Ponadto, zgłaszano także przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez czynniki niezakaźne, wysięk opłucnowy, zespół zaburzeń oddechowych, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Czynniki ryzyka związane ze śródmiąższową chorobą płuc obejmują wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wywoływaniem śródmiąższowej choroby płuc, takimi jak taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Zdarzenia te mogą wystąpić w ramach reakcji związanej z infuzją lub mieć odroczony początek. Pacjenci z dusznością spoczynkową z powodu powikłań zaawansowanej choroby nowotworowej i chorób współistniejących mogą podlegać zwiększonemu ryzyku zdarzeń dotyczących płuc. Z tego względu tych pacjentów nie należy leczyć produktem. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do zapalenia płuc o etiologii niezakaźnej, szczególnie u pacjentów jednocześnie przyjmujących taksany. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. Produkt leczniczy zawiera polisorbat 20. 1 fiol. o objętości 15 ml zawiera 6,0 mg polisorbatu 20. 1 fiol. o objętości 10 ml zawiera 4,0 mg polisorbatu 20. Polisorbat 20 może wywoływać reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami. Nie obserwowano interakcji PK pomiędzy pertuzumabem a trastuzumabem lub pomiędzy pertuzumabem a docetakselem w badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi. Ponadto, w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie wykazano dowodów na występowanie interakcji lekowych pomiędzy pertuzumabem a trastuzumabem lub pomiędzy pertuzumabem a docetakselem. Ten brak interakcji lekowych został potwierdzony w danych PK z badań NEOSPHERE i APHINITY. W 5 badaniach oceniano wpływ pertuzumabu na PK podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych, docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu. Nie stwierdzono dowodów na interakcje PK pomiędzy pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. PK pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna, jak w badaniach z pojedynczym lekiem. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy trastuzumabem a jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi stosowanymi w badaniach klinicznych. Dane PK z badań BO15935 i M77004 z udziałem kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-a-hydroksypaklitaksel, POH i doksorubicynol, DOL) nie ulegała zmianie w obecności trastuzumabu (8 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca, a następnie odpowiednio 6 mg/kg mc. co 3 tyg. lub 2 mg/kg co tydz. dożylnie). Jednak trastuzumab może zwiększać całkowitą ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Aktywność biologiczna D7D i wpływ kliniczny zwiększenia stężenia tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, będącego badaniem z jedną grupą terapeutyczną, w którym trastuzumab (4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca i 2 mg/kg mc. dożylnie co tydz.) i docetaksel (60 mg/m2 pc. dożylnie) podawano Japonkom z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi sugerowały, że jednoczesne podawanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym do badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego z udziałem mężczyzn i kobiet narodowości japońskiej z zaawansowanym rakiem żołądka w celu zbadania farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny podawanych z trastuzumabem lub bez. Wyniki tego dodatkowego badania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie ulegała zmianie pod wpływem jednoczesnego stosowania cisplatyny lub jednoczesnego stosowania cisplatyny w skojarzeniu z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina osiągała większe stężenia i miała dłuższy okres półtrwania, gdy podawano ją w skojarzeniu z trastuzumabem. Ta dane sugerują również, że jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub jednoczesne stosowanie kapecytabiny w skojarzeniu z trastuzumabem nie miały wpływu na farmakokinetykę cisplatyny. Dane PK z badania H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym HER2-dodatnim nowotworem złośliwym sugerowały, że trastuzumab nie miał wpływu na PK karboplatyny. Po dokonaniu porównania symulowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po zastosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg mc. dawka nasycająca/2 mg/kg co tydz. dożylnie) i stężeń w surowicy obserwowanych u Japonek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (badanie JP16003), nie stwierdzono dowodów na wpływ jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników PK z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) oraz jednego badania III fazy (H0648g), w których pacjenci byli jednocześnie leczeni trastuzumabem i paklitakselem, a także dwóch badań II fazy, w których trastuzumab podawano w monoterapii (W016229 i MO16982) u kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi wskazuje, że poszczególne i średnie najmniejsze stężenia trastuzumabu w surowicy różniły się w ramach tego samego badania i między badaniami, ale nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednocześnie podawanego paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych PK trastuzumabu pochodzących z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi były jednocześnie leczone trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną z danymi PK trastuzumabu w badaniach, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracykliną plus cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowały brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 sugerowały, że karboplatyna nie miała wpływu na PK trastuzumabu. Jednoczesne podanie anastrozolu wydawało się nie mieć wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas otrzymywania produktu leczniczego Phesgo i przez 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. W badaniach na zwierzętach pertuzumab wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję. Istnieją tylko ograniczone dane ze stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży. Z badań na zwierzętach nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na zdolność rozrodczą. Jednak w okresie po wprowadzeniu do obrotu u kobiet w ciąży otrzymujących trastuzumab zgłaszano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub czynności nerek płodu w połączeniu z małowodziem, z których część spowodowała śmiertelną hipoplazję płuc płodu. Na podstawie powyższych badań na zwierzętach i danych z okresu po prowadzeniu leku do obrotu należy unikać stosowania produktu leczniczego podczas ciąży chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety, które zajdą w ciążę, należy poinformować o możliwości uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu bądź w ciągu 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu, pożądane postępowanie obejmuje ścisłe monitorowanie pacjentki przez zespół wielospecjalistyczny. Ludzka immunoglobulina IgG jest wydzielana do mleka kobiecego, a możliwość wchłonięcia jej i szkodliwego działania na niemowlę jest nieznana; kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem i przez co najmniej 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Nie przeprowadzono swoistych badań płodności na zwierzętach, aby ocenić wpływ pertuzumabu na płodność. Nie obserwowano działań niepożądanych na męskie i żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu pertuzumabu małpom Cynomolgus, trwających do sześciu miesięcy. Badania wpływu trastuzumabu na reprodukcję przeprowadzone na małpach Cynomolgus nie dostarczyły dowodów na zaburzenia płodności u samic małp Cynomolgus. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom, u których wystąpią reakcje związane z wstrzyknięciem lub zawroty głowy, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn aż do czasu złagodzenia objawów.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł30%) zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem lub dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią były: łysienie, biegunka, nudności, niedokrwistość, astenia i bóle stawów. Najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (ł1%) zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem lub dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem były: gorączka neutropeniczna, niewydolność serca, gorączka, neutropenia, posocznica w przebiegu neutropenii, zmniejszenie liczby granulocytów i zapalenie płuc. Profil bezpieczeństwa stosowania produktu był na ogół spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem, z występowaniem reakcji w miejscu wstrzyknięcia jako dodatkowego działania niepożądanego (15,3% w porównaniu z 0,4%). W badaniu rejestracyjnym FEDERICA rozkład ciężkich zdarzeń niepożądanych był równomierny pomiędzy grupą terapeutyczną otrzymującą produkt a grupą otrzymującą dożylnie pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem. Następujące działania niepożądane były zgłaszane z większą częstością (ł5%) w grupie otrzymującej produkt niż w grupie otrzymującej dożylnie pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem: łysienie 79% w porównaniu z 73%, ból mięśni 27,0% w porównaniu z 20,6% oraz duszność 12,1% w porównaniu z 6%. Bezpieczeństwo stosowania pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem oceniano u 3834 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi w badaniach rejestracyjnych CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY i FEDERICA. Bezpieczeństwo było na ogół spójne w tych badaniach, chociaż częstość występowania i najczęstsze działania niepożądane różniły się w zależności od tego, czy pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem podawano równocześnie z lekami przeciwnowotworowymi, czy bez tych leków. Pertuzumab+trastuzumab. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, leukopenia. Zaburzenia serca: (często) dysfunkcja lewej komory, niewydolność serca. Zaburzenia oka: (bardzo często) nasilone łzawienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność, ból brzucha. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, zapalenie błony śluzowej, astenia, gorączka, obrzęki obwodowe, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek; (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna; (rzadko) zespół uwalniania cytokin. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie nosogardzieli; (często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zanokcica. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (rzadko) zespół rozpadu guza. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni, ból kończyny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, ból głowy, obwodowa neuropatia czuciowa, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) krwawienie z nosa, kaszel, duszność; (niezbyt często) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, wysypka, suchość skóry, zaburzenia paznokci, świąd. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca. Produkt z chemioterapią. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość; (często) gorączka neutropeniczna, leukopenia. Zaburzenia serca: (niezbyt często) dysfunkcja lewej komory, niewydolność serca. Zaburzenia oka: (często) nasilone łzawienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność; (często) ból brzucha. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, zapalenie błony śluzowej, astenia, gorączka, obrzęki obwodowe, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, zespół uwalniania cytokin. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zanokcica. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (nieznana) zespół rozpadu guza. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni; (często) ból kończyny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, ból głowy, obwodowa neuropatia czuciowa, neuropatia obwodowa; (często) zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) krwawienie z nosa, kaszel; (często) duszność; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, wysypka, suchość skóry; (często) zaburzenia paznokci, świąd. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca. Produkt w monoterapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, niedokrwistość, leukopenia; (nieznana) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia serca: (często) niewydolność serca; (niezbyt często) dysfunkcja lewej komory. Zaburzenia oka: (niezbyt często) nasilone łzawienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka; (często) nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność, ból brzucha. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia; (często) uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęki obwodowe; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość na lek; (nieznana) nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, zespół uwalniania cytokin. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zanokcica. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszone łaknienie; (nieznana) zespół rozpadu guza. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów; (często) ból mięśni, ból kończyny. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku, ból głowy, obwodowa neuropatia czuciowa, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa, kaszel, duszność; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, suchość skóry, zaburzenia paznokci, świąd. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca. W badaniu rejestracyjnym FEDERICA częstość występowania objawowej niewydolności serca (klasy III lub IV wg NYHA) ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych oraz do wartości <50% wyniosła 0,4% wśród pacjentów leczonych produktem w porównaniu z 0% wśród pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego (gdy produkt był podawany jednocześnie z chemioterapią). Spośród pacjentów, u których wystąpiła objawowa niewydolność serca żaden pacjent leczony produktem nie odzyskał czynności serca sprzed leczenia w dniu zakończenia zbierania danych, a u jednego pacjenta zakończono leczenie produktem z powodu zdarzenia objawowej niewydolności serca. Częstość występowania objawowej niewydolności serca ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych i do wartości <50% była podobna w fazie leczenia adjuwantowego (gdy produkt leczniczy był podawany w monoterapii) i w fazach obserwacji. Bezobjawowe lub łagodnie objawowe (klasy II wg NYHA) zmniejszenie wartości LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych i do wartości <50% (potwierdzone wtórną LVEF) nie było zgłaszane u pacjentów leczonych produktem i zgłaszane je u 0,4% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego. Nie było zgłoszeń bezobjawowego lub łagodnie objawowego (klasy II wg NYHA) zmniejszenia wartości LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych i do wartości <50% (potwierdzone powtórnym badaniem LVEF) w obu grupach w fazie leczenia adjuwantowego. W fazie obserwacji ten rodzaj zdarzenia dotyczącego serca wystąpił u 1,6% pacjentów leczonych produktem i u 3,6% pacjentów leczonych dożylnie pertuzumabem i trastuzumabem. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA częstość występowania dysfunkcji lewej komory (ang. LVD) podczas badanego leczenia była większa w grupie otrzymującej placebo niż w grupie leczonej pertuzumabem (odpowiednio 8,6% i 6,6%). Częstość występowania objawowej LVD była także mniejsza w grupie leczonej pertuzumabem (1,8% w grupie otrzymującej placebo w porównaniu z 1,5% w grupie leczonej pertuzumabem). W badaniu NEOSPHERE z leczeniem neadjuwantowym, w którym pacjenci otrzymali cztery cykle pertuzumabu w terapii neoadjuwantowej częstość występowania LVD (w całym okresie leczenia) była większa w grupie leczonej pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem (7,5%) w porównaniu z grupą leczoną trastuzumabem i docetakselem (1,9%). Odnotowano jeden przypadek objawowej LVD w grupie leczonej pertuzumabem i trastuzumabem. W badaniu TRYPHAENA z leczeniem neoadjuwantowym częstość występowania LVD (w całym okresie leczenia) wyniosła 8,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid), a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem; 9,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem po leczeniu FEC; oraz 6,6% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH (docetaksel, karboplatyna i trastuzumab). Częstość występowania objawowej LVD (zastoinowa niewydolność serca) wyniosła 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem po leczeniu FEC (z tej liczby wykluczono jednego pacjenta, u którego wystąpiła objawowa LVD w okresie leczenia FEC poprzedzającym otrzymanie pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem), a także 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH. U żadnego z pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i FEC, po którym następowało leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem nie wystąpiła objawowa LVD. W okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu BERENICE częstość występowania objawowej LVD klasy III/IV według NYHA (zastoinowa niewydolność serca wg NCI-CTCAE w.4) wyniosła 1,5% w grupie leczonej schematem o podwyższonej gęstości dawki doksorubicyny i cyklofosfamidu (AC), po którym następowało leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem, natomiast w grupie leczonej FEC, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem objawowa LVD nie wystąpiła u żadnego pacjenta (0%). Częstość występowania bezobjawowej LVD (zmniejszenie frakcji wyrzutowej wg NCI-CTCAE w.4) wyniosła 7% w grupie leczonej schematem „dose dense” AC, po którym następowało leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem oraz 3,5% w grupie leczone FEC, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem. W badaniu APHINITY częstość występowania objawowej niewydolności serca (klasy III lub IV wg NYHA) ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości początkowych i do wartości <50% wyniosła <1% (0,6% wśród pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 0,3% pacjentów otrzymujących placebo). Wśród pacjentów z objawową niewydolnością serca u 46,7% pacjentów leczonych pertuzumabem i 57,1% pacjentów otrzymujących placebo czynność serca powróciła do stanu sprzed leczenia (co definiowano jako 2 kolejne pomiary LVEF przekraczające 50%) w dniu zakończenia zbierania danych. Większość zdarzeń zgłaszano u pacjentów leczonych antracykliną. Bezobjawowe lub łagodnie objawowe (klasy II według NYHA) zmniejszenie wartości LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych od stanu wyjściowego i do wartości <50% zgłoszono u 2,7% pacjentów leczonych pertuzumabem oraz u 2,8% pacjentów otrzymujących placebo, przy czym u 79,7% pacjentów leczonych pertuzumabem i 80,6% pacjentów otrzymujących placebo nastąpił powrót do stanu sprzed leczenia w dniu zakończenia zbierania danych. W badaniu rejestracyjnym FEDERICA reakcję związaną z wstrzyknięciem/infuzją definiowano jako każdą reakcję ogólnoustrojową zgłaszaną w ciągu 24 h od podania produktu lub dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem. Reakcje związane z wstrzyknięciem były zgłaszane u 0,4% pacjentów leczonych produktem, a reakcje związane z infuzją były zgłaszane u 10,7% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego.W fazie leczenia adjuwantowego nie zgłaszano reakcji związanych z wstrzyknięciem u pacjentów leczonych produktem, a reakcje związane z infuzją zgłoszono u 1,6% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Większość ogólnoustrojowych reakcji związanych z wstrzyknięciem/inf. obserwowanych po podaniu produktu lub dożylnego pertuzumabu i trastuzumabu stanowiły dreszcze, nudności lub wymioty. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia definiowane jako każda reakcja miejscowa występująca w ciągu 24 h od podania produktu były zgłaszane u 6,9% oraz u 12,9% pacjentów leczonych produktem odpowiednio w fazie leczenia neoadjuwantowego i w fazie leczenia adjuwantowego, a wszystkie były zdarzeniami o 1. lub 2. stopniu nasilenia. Większość miejscowych reakcji związanych z wstrzyknięciem obserwowanych po podaniu produktu to ból w miejscu wstrzyknięcia lub rumień w miejscu wstrzyknięcia. Reakcją związaną z podaniem leku określano w badaniach rejestracyjnych każde zdarzenie zgłaszane jako nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, ostra reakcja na wlew lub zespół uwalniania cytokin występujące podczas infuzji lub w dniu inf. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA początkową dawkę pertuzumabu podawano dzień przed podaniem trastuzumabu i docetakselu, co miało umożliwić zbadanie reakcji związanych z pertuzumabem. Pierwszego dnia, gdy podawano tylko pertuzumab, całkowita częstość występowania reakcji związanych z infuzją wyniosła 9,8% w grupie otrzymującej placebo i 13,2% w grupie leczonej pertuzumabem, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Najczęstszymi reakcjami związanymi z inf. (ł1,0%) w grupie leczonej pertuzumabem były: gorączka, dreszcze, uczucie zmęczenia, ból głowy, astenia, nadwrażliwość i wymioty. Podczas drugiego cyklu, gdy wszystkie produkty lecznicze były podawane tego samego dnia, najczęstszymi reakcjami związanymi z inf. (ł1,0%) w grupie leczonej pertuzumabem były: uczucie zmęczenia, nadwrażliwość na lek, zaburzenia smaku, nadwrażliwość, ból mięśni i wymioty. W badaniach z leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym pertuzumab podawano w tym samym dniu, co inne leczenie badane. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 18,6-25,0% pacjentów 1. dnia po podaniu pertuzumabu (w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią). Rodzaj i nasilenie zdarzeń były spójne ze zdarzeniami obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu rejestracyjnym FEDERICA całkowita częstość występowania zdarzeń nadwrażliwości/anafilaksji zgłaszanych w związku z terapią ukierunkowaną na HER2 wyniosła 1,2% u pacjentów leczonych produktem w porównaniu z 0,8% u pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem, przy czym żadne z tych zdarzeń nie miało nasilenia w stopniu 3.-4. wg NCI-CTCAE (wersja 4.0). U 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie nadwrażliwości/anafilaksji podczas lub bezpośrednio po podaniu produktu; w 1. cyklu, co doprowadziło do zakończenia leczenia. W fazie leczenia neoadjuwantowego nadwrażliwość na lek wystąpiła u 0,4% pacjentów leczonych produktem oraz u 0,4% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. W fazie leczenia adjuwantowego nadwrażliwość na lek wystąpiła u 0,4% pacjentów leczonych produktem, a u żadnego pacjenta leczonego dożylnie pertuzumabem i trastuzumabem nie wystąpiła nadwrażliwość lub nadwrażliwość na lek. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA dotyczącym przerzutowego raka piersi całkowita częstość występowania zdarzeń nadwrażliwości/anafilaksji zgłaszanych przez badacza w całym okresie leczenia wyniosła 9,3% w grupie otrzymującej placebo i 11,3% w grupie leczonej pertuzumabem, z czego odpowiednio 2,5% i 2,0% stanowiły zdarzenia w stopniu 3.-4. wg NCI-CTCAE. Łącznie 2 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem doświadczyło zdarzeń opisanych przez badacza jako anafilaksja. Ogółem, większość reakcji nadwrażliwości miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała w wyniku leczenia. Na podstawie modyfikacji wprowadzonych do schematu leczenia większość reakcji oceniono jako wtórne do inf. docetakselu. W badaniach z leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym zdarzenia nadwrażliwości/anafilaksji były spójne ze zdarzeniami obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE anafilaksja wystąpiła u dwóch pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem i docetakselem. Zarówno w badaniu TRYPHAENA, jak i w badaniu APHINITY całkowita częstość występowania nadwrażliwości/anafilaksji była największa w grupie leczonej pertuzumabem i TCH (odpowiednio 13,2% i 7,6%), przy czym odpowiednio 2,6% i 1,3% zdarzeń było zdarzeniami stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE. W badaniu rejestracyjnym FEDERICA gorączka neutropeniczna (stopnia 3. lub 4.) wystąpiła u 6,6% pacjentów leczonych produktem i 5,6% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia adjuwantowego nie wystąpiły zdarzenia gorączki neutropenicznej (stopnia 3. lub 4.). Podobnie jak w badaniach rejestracyjnych z dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (stopnia 3. lub 4.) obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem (13,0%), podobnie, częstość występowania gorączki neutropenicznej wśród pacjentów rasy żółtej leczonych produktem była także większa (13,7%) w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia adjuwantowego nie obserwowano zdarzeń gorączki neutropenicznej (stopnia 3. lub 4.) w żadnej grupie. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA u większości pacjentów z obu grup leczenia wystąpiło przynajmniej 1 zdarzenie leukopenii (63,0% pacjentów w grupie leczonej pertuzumabem i 58,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo), z czego większość stanowiły zdarzenia neutropenii. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 13,7% pacjentów leczonych pertuzumabem oraz u 7,6% pacjentów otrzymujących placebo. W obu grupach terapeutycznych odsetek pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna był największy w pierwszym cyklu leczenia, a następnie równomiernie się zmniejszał. Zwiększoną częstość występowania gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej w obu grupach terapeutycznych w porównaniu z pacjentami innych ras i z innych regionów geograficznych. Wśród pacjentów rasy żółtej częstość występowania gorączki neutropenicznej była większa w grupie leczonej pertuzumabem (25,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (11,3%). W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w ramach terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 7,5% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA gorączka neutropeniczna wystąpiła u 17,1% pacjentów leczonych pertuzumabem + TCH w terapii neoadjuwantowej oraz u 9,3% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania gorączki neutropenicznej była większa u pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli pertuzumabu w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle pertuzumabu, niezależnie od podawanej chemioterapii. Podobnie, jak w badaniu CLEOPATRA większą częstość występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej w porównaniu z innymi pacjentami w obu badaniach z terapią neoadjuwantową. W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,3% pacjentów rasy żółtej leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 4,0% pacjentów rasy żółtej leczonych trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej. W badaniu APHINITY gorączka neutropeniczna wystąpiła u 12,1% pacjentów leczonych pertuzumabem i u 11,1% pacjentów otrzymujących placebo. Podobnie, jak w badaniach CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE większą częstość występowania gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej leczonych pertuzumabem w porównaniu z pacjentami innych ras w badaniu APHINITY (15,9% pacjentów leczonych pertuzumabem i 9,9% pacjentów otrzymujących placebo). W badaniu rejestracyjnym FEDERICA w fazie leczenia neoadjuwantowego biegunka występowała u 60,5% pacjentów leczonych produktem i 54,8% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Biegunkę stopnia ł3. zgłoszono u 6,6% pacjentów z grupy leczonej produktem w porównaniu z 4,0% pacjentów z grupy leczonej dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. W fazie leczenia adjuwantowego biegunka wystąpiła u 17,7% pacjentów leczonych produktem oraz u 20,6% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Biegunkę stopnia ł3. zgłoszono u 0% pacjentów z grupy otrzymującej produkt w porównaniu z 1,2% pacjentów z grupy leczonej dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi biegunka wystąpiła u 68,4% pacjentów leczonych pertuzumabem i 48,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowała w kilku pierwszych cyklach leczenia. Częstość występowania biegunki w stopniu 3.-4. wg NCI-CTCAE wyniosła 9,3% w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu z 5,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu trwania najdłuższego epizodu wyniosła 18 dni u pacjentów leczonych pertuzumabem i 8 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia biegunki dobrze reagowały na postępowanie proaktywne polegające na podaniu leków przeciwbiegunkowych. W badaniu NEOSPHERE biegunka wystąpiła u 45,8% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 33,6% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA biegunka wystąpiła u 72,3% pacjentów leczonych pertuzumabem+TCH w terapii neoadjuwantowej oraz u 61,4% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC. W obu badaniach większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniu APHINITY większą częstość występowania biegunki zgłaszano w grupie leczonej pertuzumabem (71,2%) niż w grupie placebo (45,2%). Biegunkę stopnia ł3. zgłoszono u 9,8% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 3,7% z grupy otrzymującej placebo. Większość zgłoszonych zdarzeń miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Największą częstość występowania biegunki (wszystkich stopni nasilenia) zgłoszono w okresie leczenia ukierunkowanego molekularnie w skojarzeniu z chemioterapią taksanami (61,4% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 33,8% pacjentów z grupy placebo). Częstość występowania biegunki była dużo mniejsza po zakończeniu chemioterapii - biegunka występowała u 18,1% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 9,2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w okresie po chemioterapii i terapii ukierunkowanej molekularnie. W badaniu rejestracyjnym FEDERICA wysypka wystąpiła u 10,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i 15,5% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia adjuwantowego wysypka wystąpiła u 8,2% pacjentów leczonych produktem i u 8,7% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Większość zdarzeń wysypki miała nasilenie stopnia 1. lub 2. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi wysypka wystąpiła u 51,7% pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 38,9% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2., występowała w pierwszych dwóch cyklach i reagowała na standardowe leczenie, takie jak miejscowe lub doustne leczenie trądziku. W badaniu NEOSPHERE wysypka wystąpiła u 40,2% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 29,0% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA wysypka wstąpiła u 36,8% pacjentów leczonych pertuzumabem + TCH w terapii neoadjuwantowej i u 20,0% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC. Częstość występowania wysypki była większa wśród pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli pertuzumabu w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali 3 cykle pertuzumabu, niezależnie od podanej chemioterapii. W badaniu APHINITY wysypka jako działanie niepożądane wystąpiła u 25,8% pacjentów w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu z 20,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Większość zdarzeń wysypki miała nasilenie stopnia 1. lub 2. W badaniu rejestracyjnym FEDERICA częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. wg NCI-CTCAE w.4 była zrównoważona w dwóch grupach terapeutycznych (13,6% pacjentów leczonych produktem i 13,9% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem) w fazie leczenia neoadjuwantowego i była ona istotnie mniejsza w fazie leczenia adjuwantowego (0,8% pacjentów leczonych produktem i 0% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem). W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. wg NCI-CTCAE w.3 była wyważona w 2 grupach terapeutycznych (86,3% pacjentów leczonych pertuzumabem i 86,6% pacjentów otrzymujących placebo, w tym odpowiednio 60,7% i 64,8% stanowiła neutropenia stopnia 4.). W badaniu NEOSPHERE częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. wg NCI-CTCAE w.3 wyniosła 74,5% u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 84,5% u pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem, w tym odpowiednio 50,9% i 60,2% stanowiła neutropenia stopnia 4. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. wg NCI-CTCAE w.3 wyniosła 85,3% u pacjentów leczonych pertuzumabem+ TCH w terapii neoadjuwantowej oraz 77,0% u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC, w tym odpowiednio 66,7% i 59,5% stanowiła neutropenia stopnia 4. W badaniu APHINITY częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE w.4 wyniosła 40,6% wśród pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z 39,1% wśród pacjentów leczonych placebo, trastuzumabem i chemioterapią, w tym odpowiednio 28,3% i 26,5% stanowiła neutropenia stopnia 4. Istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na pertuzumab i trastuzumab u pacjentów leczonych produktem. W badaniu FEDERICA częstość występowania przeciwciał przeciwko pertuzumabowi i przeciwciał przeciwko trastuzumabowi powstałych podczas leczenia wyniosła odpowiednio 10,6% (26/245) i 0,4% (1/245) u pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Przeciwciała neutralizujące przeciwko pertuzumabowi wykryto u trzech pacjentów spośród tych z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko pertuzumabowi. Częstość występowania przeciwciał przeciwko pertuzumabowi, przeciwko trastuzumabowi i przeciwko rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie powstałych podczas leczenia wyniosła odpowiednio 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) i 6,3% (15/238) u pacjentów leczonych produktem. Wśród tych pacjentów, przeciwciała neutralizujące przeciwko pertuzumabowi wykryto u dwóch pacjentów oraz przeciwciała neutralizujące przeciwko trastuzumabowi wykryto u jednego pacjenta. Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał przeciwko pertuzumabowi, przeciwko trastuzumabowi lub przeciwko rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie po leczeniu produktem leczniczym Phesgo jest nieznane. W badaniu MO40628 oceniano bezpieczeństwo zmiany z dożylnie podawanego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt podawany podskórnie (grupa A) i na odwrót (grupa B), a głównym celem badania była ocena preferencji pacjentów wobec produktu. Wśród pacjentów z grupy A częstość występowania zdarzeń niepożądanych w cyklach 1.-3. (leczenie dożylne) wynosiła 77,5% (62/80 pacjentów) w porównaniu z 72,5% (58/80 pacjentów) w cyklach 4.-6. (leczenie w postaci podskórnej).Wśród pacjentów z grupy B częstość występowania zdarzeń niepożądanych w cyklach 1.-3. (leczenie w postaci podskórnej) wyniosła 77,5% (62/80 pacjentów) w porównaniu z 63,8% (51/80 pacjentów) w cyklach 4.-6. (leczenie dożylne), głównie z powodu większej częstości występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (wszystkie o nasileniu 1. lub 2. stopnia) podczas podawania produktu. Odsetki ciężkich zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych o nasileniu 3. stopnia i zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odnotowane przed zmianą leczenia (cykle 1.-3.) były małe (< 6%) i podobne do odsetków ich występowania po zmianie leczenia (cykle 4.-6.). Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych o nasileniu 4. lub w 5. stopnia. W badaniu FEDERICA nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu pomiędzy pacjentami ł65 a pacjentami <65 lat. Jednak w rejestracyjnych badaniach klinicznych z pertuzumabem, w których dożylny pertuzumab był podawany w skojarzeniu z trastuzumabem obserwowano zmniejszone łaknienie, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, astenię, zaburzenia smaku, neuropatię obwodową, hipomagnezemię i biegunkę, które występowały z częstością ł5% większą u pacjentów ł65 lat (n=418) w porównaniu z pacjentami <65 lat (n=2926). Dane z badań klinicznych dotyczące pacjentów >75 lat leczonych produktem lub dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem są ograniczone. Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu wykazują brak różnic w bezpieczeństwie stosowania pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ł65 i < 65 lat.

Największa badana dawka produktu to 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wprowadzić odpowiednie leczenie objawowe.

Produkt zawiera pertuzumab i trastuzumab, odpowiedzialne za działanie terapeutyczne tego produktu leczniczego oraz ludzką rekombinowaną hialuronidazę, czyli enzym używany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania substancji zawartych w jednym preparacie podczas podania podskórnego. Pertuzumab i trastuzumab są rekombinowanymi humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi klasy IgG1, których działanie jest ukierunkowane na receptor naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (ang. HER2). Obie substancje wiążą się z konkretnymi subdomenami HER2 bez konkurowania ze sobą i mają uzupełniające się mechanizmy zaburzania szlaku sygnałowego HER2. Pertuzumab jest specyficznie ukierunkowany na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) HER2 i dzięki temu blokuje zależną do ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym receptorem nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), HER3 i HER4. W rezultacie pertuzumab hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3 fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę. Trastuzumab wiąże się z subdomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny białka HER2, aby zahamować niezależne od ligandu i zachodzące za pośrednictwem HER2 przekazywanie sygnału dotyczące proliferacji i przeżycia w ludzkich komórkach guza wykazujących nadekspresję HER2.

1 fiol. z 10 ml roztw. zawiera 600 mg pertuzumabu i 600 mg trastuzumabu. 1 fiol. z 15 ml roztw. zawiera 1200 mg pertuzumabu i 600 mg trastuzumabu.