Leczenie produktem leczniczym wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać, oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym, wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Zalecenia ogólne: przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie produktu leczniczego należy początkowo ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Produkt leczniczy można podawać dożylnie lub doustnie. Na ogół można rozpocząć od podawania leku doustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułki można podać z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. W początkowym okresie pooperacyjnym produkt leczniczy podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki produktu leczniczego w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Czas terapii: w celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Zalecane dawkowanie - przeszczepienie wątroby. Profilaktyka odrzucania przeszczepu - dorośli: doustne leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć po ok. 12 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć dożylne podawanie takrolimusu w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 h. Profilaktyka odrzucania przeszczepu - dzieci: początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 h. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki produktu leczniczego zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować produkt leczniczy w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu - dorośli i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki produktu leczniczego, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu leczniczego, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia cyklosporyną na produkt leczniczy zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie - przeszczepienie nerki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu - dorośli: doustne leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć podawanie dożylne w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę, w ciągłym wlewie trwającym 24 h. Profilaktyka odrzucania przeszczepu - dzieci: początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 h. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki produktu leczniczego zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować leczenie produktem leczniczym oraz drugim lekiem. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu - dorośli i dzieci:w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki produktu leczniczego, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu leczniczego, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu leczniczego zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie - przeszczepienie serca. Profilaktyka odrzucania przeszczepu - dorośli: preparat można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli kliniczny stan pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć dożylne podawanie w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę, we wlewie ciągłym trwającym 24 h. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 h po zabiegu przeszczepienia. Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Profilaktyka odrzucania przeszczepu - dzieci: po przeszczepieniu serca u dzieci, produkt leczniczy stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie produktem leczniczym rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 h, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 ng/ml do 25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia. Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć 8-12 h po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu leczniczego rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki produktu leczniczego zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu - dorośli i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki produktu leczniczego, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na stosowanie produktu leczniczego, początkową dawkę doustną 0,15 mg/kg mc./dobę należy podawać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci, u których nastąpiła zmiana na stosowanie produktu leczniczego, początkową dawkę doustną 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu leczniczego zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie - terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne: dawkowanie po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita jest oparte na ograniczonych danych pochodzących z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, produkt leczniczy stosowano w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Zazwyczaj dzieciom należy podawać dawki 1,5-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia podobnych stężeń we krwi. Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób starszych. Zmiana leczenia ze stosowania cyklosporyny: należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie produktem leczniczym. Leczenie produktem leczniczym można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie produktem leczniczym rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na leczenie produktem leczniczym należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi: dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test immunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Kiedy produkt podawany jest doustnie najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 12 h po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ preparat jest produktem leczniczym o małym klirensie, dostosowanie dawkowania może trwać nawet kilka dni zanim wystąpią zmiany w stężeniu leku we krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tyg. w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.

Zaleca się doustne podawanie dawki dobowej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kaps. należy przyjąć natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta by nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kaps. należy popić płynem (najlepiej wodą). Kaps. należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed lub 2-3 h po posiłku, w celu uzyskania maks. wchłaniania.

Nadwrażliwość na takrolimus lub na inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje. Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje - zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. W czasie przyjmowania produktu leczniczego należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci z o wiele większymi minimalnymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi niż zalecane stężenia maks. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego zaleca się monitorowanie stanu klinicznego szczególnie zagrożonych pacjentów, zwłaszcza małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 m-cach, a następnie po 9-12 m-cach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus. U pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem leczniczym nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej. Informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Tak jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.PRES). U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym, zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Zalicza się do nich również zakażenie wirusem BK i związaną z nim nefropatię oraz zakażenie wirusem JC i związaną z nim postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. PML). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmierci, dlatego w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia. Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. PRCA). U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których rzadko występuje nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub upośledzone wchłanianie glukozy i galaktozy. Tusz używany do oznakowania kaps. produktu leczniczego 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Interakcje w fazie metabolizmu. Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4 , a także przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Inhibitory metabolizmu. Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybicznymi: ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem i worykonazolem, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z lekami, takimi jak: klotrymazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol, nefazodon i (chińskimi) produktami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Inne rodzaje interakcji, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus dotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid, cymetydyna i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Induktory metabolizmu. Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Obserwowano istotne klinicznie interakcje z fenobarbitalem. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. T0,5 cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i/lub addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać T0,5 pentobarbitalu i fenazonu. Inne rodzaje interakcji istotnych klinicznie. Takrolimus podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych leków. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem. Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniej hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym. Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W związku z koniecznością podjęcia leczenia można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37. tyg.), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płód takrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek. Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt leczniczy nie powinny karmić piersią. W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników.

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu leków. Wiele niepożądanych działań leku wymienionych poniżej jest odwracalnych i/lub ustępuje po zmniejszeniu dawki. Wydaje się, że stosowanie produktu drogą doustną związane jest z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu do stosowania dożylnego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy). U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych; (niezbyt często) koagulopatie, nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia; (rzadko) plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia; (nieznana) aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: u pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) hirsutyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia; (często) hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne zaburzenia elektrolitowe; (niezbyt często) odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, obniżenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne; (niezbyt często) zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) drżenie mięśniowe, ból głowy; (często) drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego; (niezbyt często) śpiączka, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego i epizod naczyniowo-mózgowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja; (rzadko) hipertonia; (bardzo rzadko) nużliwość mięśni. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu; (niezbyt często) zaćma; (rzadko) ślepota. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) niedosłuch; (rzadko) nerwowo-czuciowa głuchota; (bardzo rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (często) choroba niedokrwienna serca, tachykardia; (niezbyt często) komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca; (rzadko) wysięk osierdziowy; (bardzo rzadko) torsades de pointes. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) krwotok, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego; (niezbyt często) zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma; (rzadko) zespół ostrego wyczerpania oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcie, luźne stolce, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe; (niezbyt często) porażenna niedrożność jelita, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka; (rzadko) podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych; (rzadko) zakrzepica tętnicy wątrobowej, wenookluzyjna choroba wątroby; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby, zwężenie przewodów żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie; (niezbyt często) zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; (rzadko) toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella); (bardzo rzadko) zespół Stevensa-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn i pleców; (niezbyt często) zaburzenia stawów; (rzadko) zmniejszenie ruchliwości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenie czynności nerek; (często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej; (niezbyt często) bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy; (bardzo rzadko) nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe samopoczucie; (rzadko) pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia; (bardzo rzadko) zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej. Badania diagnostyczne: (często) nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie mc.; (niezbyt często) zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie mc., zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; (bardzo rzadko) nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu. Obserwowano przypadki błędnego stosowania produktu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania, którego objawami było drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, ospałość, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Brak swoistej odtrutki dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące czynności życiowe organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i/lub podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.

Wydaje się, że w działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin. Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, którego aktywność udowodniono w doświadczeniach in vitro i in vivo. W szczególności takrolimus hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także wytwarzanie limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i g-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2.

1 kaps. zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).