Dawkowanie powinien ustalić lekarz zgodnie z zapotrzebowaniem. Dawkowanie początkowe. Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg. Dostosowanie dawki powinno odbywać się stopniowo w odstępach 1-2 tyg. (na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we krwi). Leczenie podtrzymujące. Największa zalecana dawka jednorazowa wynosi 4 mg. Maks. dawka wynosi 16 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek. Repaglinid jest wydzielany głównie z żółcią i dlatego eliminacja leku nie jest utrudniona w przypadku zaburzenia czynności nerek. 8% repaglinidu jest wydalane przez nerki i klirens osoczowy repaglinidu może ulec zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ wrażliwość na insulinę u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniem czynności nerek jest podwyższona, dawkę preparatu należy u tych pacjentów dobierać ostrożnie. Zaburzenia czynności wątroby i osoby w podeszłym, wieku. Próby kliniczne w grupie pacjentów >75 lat i u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zostały przeprowadzone. Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności terapii, nie zaleca się stosowania repaglinidu u dzieci <18 lat. Pacjenci osłabieni lub niedożywieni. U pacjentów osłabionych lub niedożywionych należy ostrożnie ustalać dawkę początkową i podtrzymującą w celu uniknięcia objawów hipoglikemii. Pacjenci otrzymujący inne doustne leki przeciwcukrzycowe. U pacjentów leczonych dotychczas innymi lekami hipoglikemizującymi możliwa jest zmiana stosowanego leku na repaglinid. Nie istnieje jednak precyzyjnie określona zależność między dawką innych leków hipoglikemizujących a dawką repaglinidu. Maksymalna zalecana dawka początkowa u tych pacjentów wynosi 1 mg repaglinidu przed głównymi posiłkami. Możliwe jest stosowanie repaglinidu jednocześnie z metforminą, kiedy leczenie samą metforminą nie spowodowało zadowalającego wyrównania glikemii. W takiej sytuacji dawkę metforminy należy utrzymać i jednocześnie podawać repaglinid. Dawka początkowa repaglinidu wynosi 0,5 mg przed głównymi posiłkami; dawkę dostosowuje się na podstawie oznaczeń stężenia glukozy we krwi, tak jak w monoterapii repaglinidem. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności repaglinidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Preparat należy przyjmować ok. 15 minut przed posiłkiem, ale czas ten może zmieniać się od bezpośrednio do nawet 30 minut przed posiłkiem (np. co oznacza przyjmowanie przedposiłkowo 2, 3 lub 4x/dobę). Pacjenci, którzy pominą posiłek (lub zjedzą dodatkowy) powinni być poinformowani o konieczności pominięcia (lub dodania) przedposiłkowej dawki leku.

Nadwrażliwość na repaglinid lub którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku. Cukrzyca typu 1 (cukrzyca insulinozależna) ze stwierdzonym brakiem peptydu C. Cukrzycowa kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez śpiączki. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu.

Repaglinid należy przepisywać tylko tym pacjentom, u których zła kontrola glikemii i objawy cukrzycy utrzymują się, mimo prób stosowania właściwej diety, wysiłku fizycznego i zmniejszenia masy ciała. Repaglinid, podobnie jak większość preparatów zwiększających wydzielanie insuliny, może powodować hipoglikemię. U wielu pacjentów z czasem dochodzi do osłabienia działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi wywieranego przez preparat hipoglikemizujący. Może to być wynikiem postępu choroby lub zmniejszenia reakcji na zastosowany preparat. Zjawisko to określa się mianem nieskuteczności wtórnej, w odróżnieniu od nieskuteczności pierwotnej, kiedy już od początku stosowania preparat okazuje się nieskuteczny u danego pacjenta. Przed rozpoznaniem wtórnej nieskuteczności należy wziąć pod uwagę możliwość dalszej modyfikacji dawki oraz ustalić, czy pacjent przestrzega zaleceń dietetycznych i czy stosuje zalecone ćwiczenia fizyczne. Repaglinid oddziałuje krótkotrwale na swoiste miejsce wiązania w komórkach beta trzustki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu w przypadku wtórnej oporności na leki zwiększające wydzielanie insuliny. Badania kliniczne dotyczące leczenia jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny i akarbozą nie zostały przeprowadzone. Przeprowadzono badania dotyczące skojarzonego leczenia z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn) i z tiazolidynodionami. Jednakże, należy rozważyć korzyści takiego stosowania w porównaniu do innego leczenia skojarzonego. Jednoczesne stosowanie z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Jeżeli pacjent, u którego zastosowano leczenie doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, jest narażony na czynniki wywołujące stres, np. gorączkę, zakażenie, doznał urazu lub został poddany zabiegowi chirurgicznemu, może dojść u niego do zaburzeń wyrównania glikemii. W takich przypadkach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i leczenie insuliną. Stosowanie repaglinidu może być związane ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego np. zawału serca. Repaglinid powinien być stosowany ostrożnie lub przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą mieć wpływ na metabolizm repaglinidu. Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy w surowicy oraz kontrolować kliniczny stan pacjenta. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży <18 lat oraz osób >75 lat, dlatego nie zaleca się stosowania preparatu w tych grupach pacjentów. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki u pacjentów osłabionych lub niedożywionych. Dawka początkowa i podtrzymująca powinna być ostrożnie dobierana.

Wiele preparatów wpływa na metabolizm repaglinidu. Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP2C8, jak również CYP3A4. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników potwierdzają dominującą rolę układu CYP2C8, jako enzymu metabolizującego repaglinid, podczas gdy CYP3A4 ma mniejsze znaczenie, które jednak zwiększa się w przypadku inhibicji układu CYP2C8. Wynika z tego, że metabolizm, a w konsekwencji klirens repaglinidu, może ulec zmianie pod wpływem leków, które działają hamująco lub indukują aktywność enzymów należących do cytochromu P-450. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania inhibitorów CYP2C8 lub 3A4 jednocześnie z repaglinidem. Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid może być substratem dla aktywnego wychwytu przez wątrobę (organiczny anion transportujący proteinę OATP1B1). Leki będące inhibitorami OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać osoczowe stężenie repaglinidu. Następujące substancje mogą zwiększać i/lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: gemfibrozyl, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporyna, inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory MAO, nieselektywne leki blokujące receptory b-adrenergiczne, inhibitory ACE, salicylany, NLPZ, oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne. Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (600 mg 2x/dobę), inhibitora układu CYP2C8 i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC) 8,1 razy i Cmax 2,4 razy. T0,5 zwiększył się z 1,3 h do 3,7 h, co prawdopodobnie wynika z nasilonego i wydłużonego działania hipoglikemizującego repaglinidu, a stężenie repaglinidu w osoczu w 7 h zwiększyło się po podaniu gemfibrozylu 28,6 razy. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie trimetoprimu (160 mg 2x/dobę), umiarkowanego inhibitora układu CYP2C8, i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC), Cmax i T0,5 (odpowiednio 1,6-, 1,4-, 1,2-krotnie) bez statystycznie znamiennego wpływu na stężenie glukozy we krwi. Brak efektu farmakodynamicznego obserwowano przy dawkach repaglinidu mniejszych od terapeutycznych. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego połączenia leków nie został ustalony dla dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprimu, jednoczesne stosowanie obu leków nie jest zalecane. Jeżeli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi i stan kliniczny pacjenta. Rifampicyna, silny induktor układu CYP3A4, a także CYP2C8, działa na metabolizm repaglinidu zarówno jako induktor, jak i inhibitor. Siedmiodniowe wstępne leczenie rifampicyną (600 mg), po którym wprowadzono jednoczesne leczenie repaglinidem (w pojedynczej dawce 4 mg), po kolejnych siedmiu dniach spowodowało zmniejszenie stężenia (AUC) o 50% (wynik jednoczesnej indukcji i inhibicji). Kiedy repaglinid podano w 24 h po ostatniej dawce rifampicyny, zaobserwowano 80% zmniejszenie stężenia (AUC) repaglinidu (wynik wyłącznie indukcji). Jednoczesne stosowanie rifampicyny i repaglinidu może zatem spowodować konieczność zmiany dawki repaglinidu, która powinna być oparta o dokładne pomiary glikemii zarówno na początku leczenia rifampicyną (ostra inhibicja), w czasie podawania kolejnych dawek (współistnienie indukcji i inhibicji), w czasie odstawienia (jedynie indukcja), jaki i do ok. 2 tyg. po odstawieniu rifampicyny, kiedy to zanika jej działanie indukujące. Nie można wykluczyć, że inne leki indukujące, takie jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec, będą miały podobne działanie. Wpływ ketokonazolu, silnego kompetycyjnego inhibitora układu CYP3A4, na farmakokinetykę repaglinidu został zbadany u zdrowych ochotników. Równoczesne podanie 200 mg ketokonazolu zwiększyło AUC i Cmax repaglinidu 1,2-krotnie, podczas gdy profile glikemii przy jednoczesnym podawaniu (pojedyncza dawka 4 mg repaglinidu) były zmienione o mniej niż 8%. Jednoczesne podawanie 100 mg itrakonazolu, inhibitora układu CYP3A4, również zostało zbadane u zdrowych ochotników i zwiększyło AUC 1,4-krotnie. Nie zaobserwowano znamiennego wpływu na poziom glukozy u zdrowych ochotników. W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach równoczesne podanie 250 mg klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4, nieznacznie zwiększyło AUC repaglinidu 1,4-krotnie i Cmax 1,7-krotnie oraz zwiększyło średnie przyrostowe osoczowe AUC insuliny 1,5-krotnie i stężenie maksymalne 1,6-krotnie. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest wyjaśniony. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) i cyklosporyny (w powtarzanej dawce 100 mg), zwiększało Cmax repaglinidu 1,8-krotnie i AUC repaglinidu 2,5-krotnie. Dopóki nie ustalono interakcji między cyklosporyną i repaglinidem w dawce większej niż 0,25 mg, jednoczesne podawanie leków powinno być zabronione. Jeżeli jednak takie połączenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność kliniczną i kontrolować stężenie glukozy we krwi. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Jednoczesne stosowanie repaglinidu z cymetydyną, nifedypiną, estrogenem lub simwastatyną, które są metabolizowane przez CYP3A4, nie miało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne repaglinidu. Następujące substancje mogą zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: doustne leki antykoncepcyjne, rifampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy oraz leki sympatykomimetyczne. W przypadku zastosowania lub odstawienia wymienionych leków u pacjenta otrzymującego repaglinid, należy starannie kontrolować stan pacjenta, ze względu na możliwość zmian w wyrównaniu glikemii. Należy rozważyć możliwe interakcje, gdy repaglinid jest podawany równocześnie z innymi lekami, które są wydzielane, tak jak repaglinid, głównie z żółcią.

Nie przeprowadzono badań klinicznych, dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią, dlatego bezpieczeństwo stosowania repaglinidu u kobiet w ciąży nie może być ocenione. Dotychczas nie wykazano działania teratogennego repaglinidu w badaniach na zwierzętach. Podawanie dużych dawek repaglinidu w ciągu III trymestru ciąży i w czasie laktacji powodowało u szczurów zaburzenia w rozwoju kończyn i działanie embriotoksyczne. Obecność repaglinidu została wykazana w mleku zwierząt poddanych badaniom. Stosowanie preparatu u kobiet w ciąży i karmiących piersią jest zatem przeciwwskazane.

Zaburzenia układu odpornościowego: (bardzo rzadko) uczulenie, uogólniona reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) lub reakcja immunologiczna, taka jak zapalenie naczyń. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipoglikemia; (nieznane) śpiączka hipoglikemiczna i utrata przytomności wywołana hipoglikemią. Obserwowano objawy hipoglikemii po podaniu repaglinidu. Objawy te są zwykle słabo nasilone i łatwo je opanować przyjmując węglowodany. W ciężkich przypadkach, wymagających pomocy osób trzecich, może być konieczne podanie roztworu glukozy we wlewie dożylnym. Występowanie takich reakcji zależy, tak jak w każdym przypadku leczenia cukrzycy, od czynników osobniczych, takich jak: zwyczaje żywieniowe, dawki leków, wysiłek fizyczny oraz stres. Interakcje z innymi produktami leczniczymi mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Po wprowadzeniu leku na rynek odnotowano przypadki wystąpienia hipoglikemii u pacjentów leczonych równocześnie metforminą lub tiazolidynodionem. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) bóle brzucha i biegunka; (bardzo rzadko) wymioty i zaparcia (nieznane) nudności. W badaniach klinicznych obserwowano dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak: bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaparcia. Częstość występowania i nasilenie tych dolegliwości były podobne do dolegliwości występujących podczas stosowania innych doustnych środków pobudzających wydzielanie insuliny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznane) nadwrażliwość. Mogą wystąpić odczyny skórne z powodu nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki i pokrzywki. Ponieważ występują różnice w budowie chemicznej, nie ma podstaw do podejrzeń o występowanie alergii krzyżowej z pochodnymi sulfynylomocznika. Zaburzenia oka: (bardzo rzadko) zaburzenia widzenia. Przemijające zaburzenia widzenia, powodowane przez zmiany stężenia glukozy we krwi, obserwuje się na początku leczenia farmakologicznego cukrzycy. Takie zaburzenia stwierdzono jedynie u niewielu pacjentów po rozpoczęciu leczenia repaglinidem. W żadnym przypadku nie było to przyczyną odstawienia repaglinidu w trakcie badań klinicznych. Zaburzenia serca: (rzadko) schorzenia sercowo-naczyniowe. Cukrzyca typu 2 jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych. W jednym badaniu epidemiologicznym większa częstość wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego została stwierdzona w grupie pacjentów leczonej repaglinidem. Zależność przyczynowa nie została jednak potwierdzona. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zaburzenia czynności wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszane były ciężkie uszkodzenia wątroby. Jednakże przypadkowy związek ze stosowaniem repaglinidu nie został udowodniony; (bardzo rzadko) wzrost poziomu enzymów wątrobowych. W czasie leczenia repaglinidem stwierdzono pojedyncze przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Większość przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była łagodna i przemijająca i niewielu pacjentów przerwało leczenie z tego powodu. W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o ciężkim uszkodzeniu wątroby.

Repaglinid był podawany w dawkach zwiększających się w odstępach tyg. od 4 do 20 mg 4x/dobę w okresie 6 tyg. Nie zaobserwowano objawów sugerujących, że lek nie jest bezpieczny. Ponieważ w badaniu zabezpieczono uczestników przed hipoglikemią poprzez zwiększenie podaży węglowodanów, należy uznać, że względne przedawkowanie może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i wystąpienia objawów hipoglikemii (zawroty głowy, poty, drżenie, ból głowy itd.). W razie wystąpienia takich dolegliwości należy podjąć odpowiednie działania w celu znormalizowania niskiego poziomu glukozy (doustne podanie węglowodanów). Hipoglikemię o cięższym przebiegu, z drgawkami, utratą przytomności lub śpiączką, należy leczyć dożylnym podaniem roztworu glukozy.

Repaglinid jest nowym, krótko działającym doustnym lekiem, stymulującym wydzielanie insuliny. Repaglinid zmniejsza stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzanie uwalniania insuliny z trzustki, co zależy od obecności czynnych komórek beta w obrębie wysp trzustkowych. Repaglinid zamyka zależne od ATP kanały potasowe w błonie komórek b, łącząc się z innym miejscem wiązania niż pozostałe leki stymulujące wydzielanie insuliny. To prowadzi do depolaryzacji komórek b, otwarcia kanałów wapniowych i zwiększonego napływu jonów wapnia do komórek, a w konsekwencji do uwolnienia insuliny z komórek b.

1 tabl. zawiera 0,5 mg lub 1 mg repaglinidu.