Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, należy każdorazowo dostosować na podstawie aktualnego schematu leczenia oraz skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy przekraczać maks. zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sitagliptyny. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ł 90 ml/min). Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii. U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w monoterapii, zwykle stosowana dawka początkowa produktu leczniczego powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sitagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki metforminy. Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sitagliptynę i metforminę. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sitagliptynę i metforminę, lek powinien być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sitagliptyny i metforminy. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika. Dawka produktu leczniczego powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sitagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, może być konieczne obniżenie dawki sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARg. Dawka produktu leczniczego powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sitagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maks. tolerowaną dawką metforminy. Dawka produktu leczniczego powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sitagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Dla różnych dawek metforminy, lek jest dostępny w tabl. zawierających 50 mg sitagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku lub 1000 mg metforminy chlorowodorku. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę o ograniczonej wartości energetycznej. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ł60 ml/min). Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <60 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ metformina i sitagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u starszych pacjentów. Pomocniczo w zapobieganiu związanej z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, koniecznie jest monitorowanie czynności nerek. Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny u pacjentów w wieku >75 lat, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania sitagliptyny w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do <18 lat. Brak dostępnych danych.

Lek należy przyjmować 2x/dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

Lek przeciwwskazany jest u pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; cukrzycową kwasicą ketonową, cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak na przykład: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod; ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs; zaburzeniami czynności wątroby; ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem; karmiących piersią.

Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z cukrzycą typu1 i nie wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. W okresie po wprowadzeniu do obrotu odnotowano spontanicznie zgłaszane działania niepożądane w postaci ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i/lub zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadko występującym, lecz ciężkim (wiążącym się z wysoką śmiertelnością w przypadku braku natychmiastowego leczenia) powikłaniem metabolicznym, które może wystąpić w wyniku nagromadzenia metforminy w organizmie. Zgłoszone przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów leczonych metforminą występowały przede wszystkim u osób chorych na cukrzycę i cierpiących na znaczną niewydolność nerek. Częstość występowania kwasicy mleczanowej można i należy zmniejszyć poprzez ocenę również innych związanych z nią czynników ryzyka, do których należą: słabe wyrównanie cukrzycy, ketoza, długotrwałe głodzenie, nadużywanie alkoholu, niewydolność wątroby i wszelkie inne schorzenia związane z niedotlenieniem narządów i tkanek. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością kwasiczą, bólem brzucha i hipotermią z następczą śpiączką. Diagnostycznymi wynikami laboratoryjnymi są: odczyn pH krwi, stężenie mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l oraz zwiększona luka anionowa i stosunek stężeń mleczanów do pirogronianów. W przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej należy zaprzestać leczenia omawianym produktem leczniczym i natychmiast hospitalizować pacjenta. Jak wiadomo, metformina i sitagliptyna są w znacznym stopniu wydalane przez nerki. Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, związanej z przyjmowaniem metforminy, wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia czynności nerek, w związku z czym należy regularnie oznaczać stężenie kreatyniny w osoczu: co najmniej raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów, u których stężenie kreatyniny jest w okolicy górnej granicy normy lub powyżej górnej granicy normy, a także u pacjentów w podeszłym wieku. Zmniejszenie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności nerek, na przykład przy rozpoczynaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, bądź też na początku przyjmowania NLPZ. U pacjentów przyjmujących lek w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki sulfonylomocznika lub insuliny. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitaliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevens-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 m-cy po rozpoczęciu leczenia sitaliptyną, a w przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego, ocenić czy są możliwe inne przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Ponieważ lek zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48 h przed planowanym zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Stosowanie produktu leczniczego należy wznawiać nie wcześniej niż po upływie 48 h po zabiegu, i jedynie po ponownym stwierdzeniu prawidłowej czynności nerek. Donaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod podczas badań radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek i kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących metforminę. Z tego względu lek należy odstawić przed lub w czasie badania, a stosowanie produktu leczniczego należy wznawiać nie wcześniej niż po upływie 48 h po zakończeniu badania i jedynie po ponownym stwierdzeniu prawidłowej czynności nerek. Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu leczniczego, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroby kliniczne (zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie poddani badaniu na obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować poziom elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić lek i zastosować odpowiednie środki zaradcze. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania sitagliptyny zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sitagliptyny (50 mg 2x/dobę) i metforminy (1000 mg 2x/dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki sitagliptyny ani metforminy. Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego z lekami, jednak badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego, sitagliptyny i metforminy. Ze względu na zawartość metforminy jako substancji czynnej produktu leczniczego, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w przypadku ostrego zatrucia alkoholem, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby. Należy unikać spożywania alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol. Mogą wystąpić interakcje pomiędzy metforminą a produktami leczniczymi w postaci kationów usuwanymi na drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyną), polegające na konkurowaniu o wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych. W badaniu przeprowadzonym z udziałem siedmiu zdrowych ochotników stwierdzono, że cymetydyna w dawce 400 mg 2x/dobę zwiększała ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (AUC) o 50%, a Cmax o 81%. W związku z tym w przypadku równoczesnego podawania produktami leczniczymi w postaci kationów usuwanych na drodze wydzielania kanalikowego, należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany metody leczenia cukrzycy. Donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod podczas badań radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek, co powoduje nagromadzenie metforminy w organizmie i zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. W związku z tym lek należy odstawić przed lub w czasie badania, stosowanie produktu leczniczego należy wznawiać nie wcześniej niż po upływie 48 h po zakończeniu badania i jedynie po ponownym stwierdzeniu prawidłowej czynności nerek. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów b-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sitagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu, nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi i w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg/dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ sitagliptyny na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek. Ograniczona ilość danych sugeruje, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie zwiększa ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania metforminy nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub w przypadku gdy zajdzie w ciążę, należy odstawić lek i jak najszybciej przejść na leczenie insuliną. Nie prowadzono badań na karmiących piersią zwierzętach przyjmujących substancje czynne zawarte w produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych stwierdzono, że zarówno sitagliptyna jak i metformina są wydzielane do mleka samic szczura w okresie laktacji. Metformina wydzielana jest do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy sitagliptyna wydzielana jest do mleka kobiecego. W związku z powyższym nie wolno stosować produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.

Nie prowadzono badań klinicznych produktu leczniczego w tabl., jednak wykazano biorównoważność produktu leczniczego z podawaniem sitagliptyny jednocześnie z metforminą. Zgłaszano poważne działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%). W badaniach dotyczących porównania sitagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz/dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych należały: ból głowy, hipoglikemia, zaparcia oraz zawroty głowy. U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością co najmniej 5%, w tym zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej noso-gardła. Ponadto, występowanie zapalenia kości i stawów oraz bólu kończyn zgłaszano niezbyt często (z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej). W badaniach klinicznych obserwowano nieznaczne zwiększenie liczby białych krwinek (różnica w ilości białych krwinek wynosząca około 200 komórek/µl vs placebo; średnia wyjściowa liczba białych krwinek wynosiła około 6600 komórek/µl) spowodowane zwiększeniem liczby neutrofilów. Takie zjawisko obserwowano w większości badań, ale nie we wszystkich. Ta zmiana parametrów laboratoryjnych nie jest uznana za istotną klinicznie. Szczegółowe informacje dotyczące Działań niepożądanych - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg była na ogół dobrze tolerowana. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano min. wydłużenie odstępu QTc, nieuznane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach I fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono zależnych od dawki klinicznych działań niepożądanych podczas stosowania sitagliptyny w dawkach do 600 mg/dobę przez okres do 10 dni i 400 mg/dobę przez okres do 28 dni. Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3-4 h usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.

Produkt leczniczy zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, w celu zapewnienia lepszej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: fosforan sitagliptyny, będący inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.

1 tabl. zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny równoważny 50 mg sitagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku.