Produkt musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów produktem. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. CRS) przed inf. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem inf. muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Produkt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego. Chłoniak z komórek płaszcza. Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do inf. zawierającą dyspersję do inf. żywotnych limfocytów CAR-T w 1 pojemniku. Docelowa dawka wynosi 2 x 106 żywotnych limfocytów CAR-T/kg mc. (zakres od 1 x 106 do 2 x 106 komórek/kg mc.) z maks. 2 x 108 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się inf. produktu w ciągu 3-14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z MCL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z MCL. W zalecanych dniach, tj. 5., 4., i 3. przed inf. produktu należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 i fludarabiny w dawce 30 mg/m2. Ostra białaczka limfoblastyczna. Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do inf. zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 1 x 106 żywotnych limfocytów CAR-T/kg mc., z maks. 1 x 108 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o mc. równej 100 kg i większej. Zaleca się inf. produktu w ciągu 2-14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z ALL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z ALL. W zalecanych dniach, tj. 4., 3. i 2. przed inf. produktu należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu podawanego w dawce 900 mg/m2 w ciągu 60 minut. Zaleca się jej podanie w 2. dniu przed inf. produktu. Przed inf. produktu należy koniecznie podać fludarabinę w dawce 25 mg/m2 w ciągu 30 minut. Chłoniak z komórek płaszcza oraz ostra białaczka limfoblastyczna. Premedykacja. Zaleca się podanie paracetamolu w dawce 500 do 1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5-25 mg dożylnie lub doustnie (lub równoważnej) na ok. 1 h przed inf., aby zminimalizować ryzyko ostrych reakcji związanych z inf. Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki. Monitorowanie przed inf. U pacjentów z niektórych grup ryzyka może być wskazane wstrzymanie inf. produktu. Monitorowanie po inf. Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po inf. w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez 1-sze 10 dni po inf. lub w momencie wystąpienia 1-szych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i/lub zdarzeń neurologicznych. Po 1-szych 10 dniach po inf. o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego (w odległości 2 h podróży) przez co najmniej 4 tyg. po inf. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV). Nie ma doświadczenia dotyczącego wytwarzania produktu dla pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HIV, aktywnym zakażeniem HBV lub aktywnym zakażeniem HCV. W związku z tym nie określono dotychczas stosunku korzyści do ryzyka stosowania w tej populacji. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produktu nie wolno naświetlać. NIE używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta (ang. ID) z unikalnymi danymi pacjenta na worku do inf. oraz kasecie z produktem. Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem inf. muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Wyłącznie do stosowania autologicznego. Zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem. Po przepłukaniu zestawu do inf. należy podać w inf. całą zawartość worka z produktem w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.

Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności, nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat. Produkt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed inf. tożsamość pacjenta musi być zgodna z oznaczeniami pacjenta znajdującymi się na worku do inf. oraz kasecie z produktem. Nie podawać inf. produktu, jeśli dane pacjenta na etykiecie kasety nie są zgodne z tożsamością pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt. Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej. Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po inf.i w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez 1-sze 10 dni po inf. lub w momencie wystąpienia 1-szych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i/lub zdarzeń neurologicznych. Po 1-szych 10 dniach po inf. o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tyg. po inf. oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego trzeba rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i czynności narządów. Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem, inf. należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów: utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami, czynne, niekontrolowane zakażenie lub choroba zapalna, czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GvHD). W niektórych przypadkach leczenie można odroczyć po podaniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeżeli inf. zostanie odroczona na ponad 2 tyg. od otrzymania przez pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej, należy koniecznie ponownie zastosować schemat chemioterapii limfodeplecyjnej. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV. Pacjenci leczeni produktem nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania tego produktu u pacjentów z czynnym chłoniakiem OUN, zdefiniowanym jako obecność przerzutów do mózgu potwierdzona badaniem obrazowym. W przypadku ALL pacjentów niewykazujących objawów z maks. chorobą OUN-2 (zdefiniowaną jako liczba krwinek białych <5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów) bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych leczono produktem, jednakże dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Z tego powodu nie określono stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu w tych populacjach. Z badań wykluczono pacjentów z obecnym w wywiadzie lub czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca. Tacy pacjenci mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi. U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. W przypadku stosowania produktu stwierdzano ciężkie przypadki CRS, które mogą prowadzić do zgonu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 3 dni (zakres 1-13 dni). Pacjentów należy koniecznie dokładnie monitorować w celu wykrycia takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak wysoka gorączka, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, dreszcze, częstoskurcz i ból głowy. O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. Ośrodek, w którym odbywa się inf. produktu, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu (inhibitora receptora interleukiny-6, IL-6) dla każdego pacjenta. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt. Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami. Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki, jak echokardiografia. W niektórych przypadkach podczas CRS może wystąpić zespół aktywacji makrofagów (ang. MAS) i limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. HLH). U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (HLH/MAS). Produkt nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu. Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania, szczegóły patrz ChPL. U pacjentów leczonych produktem obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 7 dni (zakres 1-262 dni) po inf. produktu. Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. W razie ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej/ICANS należy wdrożyć intensywną terapię wspomagającą. Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie jednocześnie występującego CRS) i/lub kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych; szczegóły, patrz ChPL. Podczas stosowania produktu bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia, które mogą zagrażać życiu. Pacjenci muszą być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia przed, w trakcie i po inf. oraz muszą otrzymać odpowiednie leczenie. Należy koniecznie stosować profilaktyczną antybiotykoterapię zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po inf. produktu u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną, która może występować jednocześnie z CRS. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić, czy nie jest to zakażenie i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny oraz leczenie objawowe zgodnie ze wskazaniami medycznymi. U pacjentów z upośledzeniem odporności zgłaszano występowanie zagrażających życiu i zakończonych zgonem zakażeń oportunistycznych, w tym rozsianych zakażeń grzybiczych i reaktywacji zakażeń wirusowych (np. ludzki wirus herpes typu 6, [ang. HHV-6] i postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa). U pacjentów ze zdarzeniami neurologicznymi należy wziąć pod uwagę możliwość takich zakażeń i trzeba przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji zakażenia wirusowego, np. wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Po chemioterapii limfodeplecyjnej i inf. produktu u pacjentów przez kilka tyg. mogą występować cytopenie, w przypadku których należy koniecznie postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po inf. produktu. Po inf. produktu trzeba kontrolować morfologię krwi pacjentów. U pacjentów leczonych produktem może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem. Hipogammaglobulinemia sprzyja występowaniu zakażeń u pacjentów. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem oraz trzeba stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą w przypadku nawracających zakażeń zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą wystąpić w związku z obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie. U pacjentów leczonych produktem mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Pacjentów trzeba monitorować przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne przed inf. produktu. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Nie zaleca się podawania leczenia pacjentom, u których przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste i mają aktywną, przewlekłą lub ostrą GvHD ze względu na ryzyko pogorszenia przebiegu GvHD przez produkt. Nie zaleca się stosowania produktu, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po wcześniejszej terapii anty-CD19. Produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu/inf., co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów, na podstawie którego prowadzona będzie obserwacja w celu lepszego zrozumienia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu. Produkt wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub drgawek, pacjenci nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tyg. od inf. lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Profilaktyczne ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów może zakłócić działanie produktu. W związku z tym nie zaleca się profilaktycznego ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów przed inf. Podawanie kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia toksyczności nie ma wpływu na rozprzestrzenianie się i utrzymywanie limfocytów CAR-T. Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem. Jako środek ostrożności, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy przez co najmniej 6 tyg. przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu.

U kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w ChPL dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu na zwierzętach w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy produkt może przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikną przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem, pacjentka musi skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem. Nie wiadomo, czy produkt przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt w badaniu fazy II ZUMA-2, w którym łącznie 82 pacjentów z nawrotowym/opornym MCL otrzymywało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (2 x 106 lub 0,5 x 106 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od mc. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), zakażenia (55%) oraz encefalopatia (51%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 56% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: encefalopatia (26%), zakażenia (28%) oraz zespół uwalniania cytokin (15%). Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego zaobserwowano u 67% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (34%) i encefalopatia (24%). Do najczęściej występujących hematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (99%), leukopenia (98%), limfopenia (96%), małopłytkowość (65%) oraz niedokrwistość (56%). Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt w badaniu fazy I/II ZUMA-3, w którym łącznie 100 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B otrzymało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (0,5 x 106, 1 × 106 lub 2 x 106 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od mc. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), encefalopatia (57%) oraz zakażenia (41%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 70% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: CRS (25%), zakażenia (22%) oraz encefalopatia (21%). Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego zaobserwowano u 76% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (27%), CRS (25%) i encefalopatia (22%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia nieswoistymi patogenami, zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, neutropenia, limfopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna; (często) koagulopatia. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia; (często) nadwrażliwość, limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia, zmniejszone łaknienie, hipomagnezemia. hiperglikemia; (często) hipoalbuminemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) majaczenie, lęk, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) encefalopatia, drżenie, ból głowy, afazja, zawroty głowy, neuropatia; (często) drgawki, ataksja, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardie, bradykardie; (często) nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, krwotok; (często) zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność, wysięk opłucnowy, niedotlenienie; (często) niewydolność oddechowa, obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, ból w jamie ustnej; (często) suchość w jamie ustnej, dysfagia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, zaburzenia skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej; (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, zaburzenia ruchowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) niewydolność nerek; (często) zmniejszenie wydalania moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk, zmęczenie, gorączka, ból, dreszcze. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększona aktywność AspAt/AlAT, stężenie kwasu moczowego we krwi, hipokalcemiam, hiponatremia, zwiększone stężenie bilirubiny związanej, hipokaliemia; (często) zwiększone stężenie bilirubiny. CRS wystąpił u 91% pacjentów. U 20% pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki lub zagrażający życiu). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3 dni (zakres: 1-13 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres 1-63 dni). U 97% pacjentów doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi związanymi z CRS wśród pacjentów z CRS były: gorączka (94%), niedociśnienie tętnicze (64%), niedotlenienie (32%), dreszcze (31%), tachykardia (27%), tachykardia zatokowa (23%), ból głowy (22%), zmęczenie (16%) oraz nudności (13%). Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą być związane z CRS, należały: niedociśnienie tętnicze (22%), gorączka (15%), niedotlenienie (9%), tachykardia (3%), duszność (2%) oraz tachykardia zatokowa (2%). Neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 69% pacjentów. U 32% pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres 1-262 dni). Zdarzenia neurologiczne ustąpiły u 113 z 125 pacjentów (90,4%), a mediana czasu ich trwania wynosiła 12 dni (zakres 1-708 dni). U 3 pacjentów wystąpiły zdarzenia neurologiczne utrzymujące się do momentu zgonu, w tym u 1 pacjenta ze zgłoszoną ciężką encefalopatią i innego pacjenta ze zgłoszonym ciężkim stanem splątania. Pozostałe zdarzenia neurologiczne, które nie ustąpiły, były stopnia 2. U 93% wszystkich leczonych pacjentów pierwszy CRS lub zdarzenie neurologiczne wystąpiło w ciągu 7 dni od inf. produktu. Do najczęściej występujących neurologicznych działań niepożądanych należały: drżenie (32%), stan splątania (27%), encefalopatia (27%), afazja (21%) oraz pobudzenie (11%). U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym encefalopatię (15%), afazję (6%) i stan splątania (5%). W badaniach klinicznych zgłaszano ICANS jako ciężkie niepożądane działanie neurologiczne o małej częstości występowania (2%). Przypadki ICANS obserwowane w badaniach klinicznych ujęto w ramach działania niepożądanego: encefalopatia. U pacjentów leczonych produktem wystąpiły ciężkie przypadki obrzęku mózgu mogące doprowadzić do zgonu. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ICANS w kontekście neurotoksyczności. Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 12% pacjentów po inf. produktu. Zakażenia wystąpiły u 87 spośród 182 pacjentów leczonych produktem w badaniach ZUMA-2 oraz ZUMA-3. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 30% pacjentów; obejmowały one zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które wystąpiły u odpowiednio 23%, 8%, 2% i 4% pacjentów. Cytopenie występują bardzo często w następstwie chemioterapii limfodeplecyjnej i leczenia produktem. Przedłużająca się (obecna w dniu 30. lub później, lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) cytopenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 48% pacjentów i obejmowała neutropenię (34%), małopłytkowość (27%) i niedokrwistość (15%). Hipogammaglobulinemia wystąpiła u 12% pacjentów. Hipogammaglobulinemia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 1% pacjentów. Immunogenność produktu oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. Do tej pory nie stwierdzono żadnej immunogenności przeciwciał przeciwko limfocytom CAR-T anty-CD19 u pacjentów z MCL. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 w każdym punkcie czasowym, jednakże potwierdzający ortogonalny test komórkowy wykazał brak przeciwciał u wszystkich tych 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 we wszystkich puntach czasowych, w których przeprowadzono testy. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 16 pacjentów w badaniu ZUMA-3 w każdym punkcie czasowym. Wśród pacjentów, których próbki nadawały się do oceny w ramach badań potwierdzających, u 2 pacjentów wykazano obecność przeciwciał po leczeniu. U jednego z tych pacjentów potwierdzono obecność przeciwciał w miesiącu 6. U drugiego pacjenta potwierdzono obecność przeciwciał podczas ponownego leczenia w dniu 28. oraz w m-cu 3. Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka wstępnej ekspansji, czynność limfocytów CAR-T i utrzymywanie się produktu, ani też bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu.

Brak danych dotyczących objawów przedawkowania produktu.

Produkt stosowany w immunoterapii, skierowany przeciwko CD19, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domena kostymulująca CD28 i domena sygnalizacyjna CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do zabijania docelowych komórek prezentujących CD19.

1 worek do infuzji produktu przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). Produkt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do inf. zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 106 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kg mc. (zakres od 1 ×106 do 2 × 106 komórek/kg mc.) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 ×108 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10. 1 worek do inf. zawiera około 68 ml dyspersji do inf.