Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Stosowanie produktu powinno być ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników medycznych wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. Dawkowanie. W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka wynosi 1,5 mg/m2 pc. podawana w inf. dożylnej trwającej 24 h, z 3-tyg. przerwą pomiędzy cyklami. W leczeniu raka jajnika trabektedynę należy podawać w dawce 1,1 mg/m2 pc. raz/3 tyg. w inf. trwającej 3 h natychmiast po podaniu PLD w dawce 30 mg/m2 pc. W celu zminimalizowania ryzyka reakcji na wlew PLD pierwszą dawkę podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie będzie reakcji na wlew, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 h (szczegółowe wskazówki dotyczące podawania podano w ChPL PLD). Wszystkim pacjentom należy podać kortykosteroidy, np. 20 mg deksametazonu, dożylnie na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub trabektedyny (w monoterapii); nie tylko w celu profilaktyki przeciwwymiotnej, ale również w związku z ochronnym działaniem tego produktu leczniczego na wątrobę. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne. Leczenie produktem można stosować w przypadku spełniania przez pacjenta poniższych wymaganych kryteriów: bezwzględna liczba neutrofili (ANC ł1500/mm3; liczba płytek ł100 000/mm3; bilirubina ŁGGN; fosfataza zasadowa Ł2,5 × GGN (należy brać pod uwagę izoenzymy wątrobowe 5-nukleotydazy lub g-glutamylo-transpeptydazę (GGT), jeśli podwyższenie może być pochodzenia kostnego); albumina ł25 g/l; AlAT/AspAT Ł2,5 × GGN; ClCr ł30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy Ł1,5 mg/dl (Ł132,6 ?mol/l) lub ClCr ł60 ml/min (terapia skojarzona); kinaza kreatynowa (CK) Ł2,5 × GGN; stężenie hemoglobiny ł9 g/dl. Takie same jak powyższe kryteria muszą być spełnione przed ponownym podaniem produktu. W przeciwnym razie należy opóźnić jego podanie maksymalnie do 3 tyg., aż do spełnienia tych kryteriów przez pacjenta. Raz w tyg. podczas pierwszych 2 cykli leczenia i przynajmniej raz między podaniem produktu w kolejnych cyklach należy prowadzić dodatkową obserwację parametrów hematologicznych, bilirubiny, fosfatazy zasadowej, aminotransferaz i CK. Taką samą dawkę należy podawać we wszystkich cyklach, pod warunkiem że nie występują objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz pacjent spełnia kryteria wymagane dla ponownego podania produktu. Dostosowanie dawki podczas leczenia. Przed ponownym leczeniem pacjenci muszą spełniać podane powyżej podstawowe kryteria. Jeśli nastąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń w dowolnym czasie między cyklami, dawkę należy zmniejszyć o 1 poziom, jak podano w ChPL niżej, podczas kolejnych cykli leczenia: neutropenia <500/mm3 trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem; trombocytopenia <25 000/mm3; zwiększenie stężenia bilirubiny >GGN i/lub fosfatazy zasadowej >2,5 × GGN; zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) >2,5 × GGN (monoterapia) lub > 5 × GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia; jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie). Po zmniejszeniu dawki w związku z objawami toksyczności nie zaleca się zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli którekolwiek objawy toksyczności wystąpią ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, dawkę można ponownie zmniejszyć (patrz niżej). Czynniki stymulujące powstawanie kolonii mogą być podawane, jeśli występuje toksyczność hematologiczna, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej. Szczegółowe wskazówki dotyczące dostosowania dawki PLD należy znaleźć w ChPL PLD. W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy brać pod uwagę odstawienie produktu. Czas trwania leczenia. Podczas badań klinicznych nie określono limitów liczby podanych cykli. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano korzyść kliniczną. Trabektedynę podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% i 52% pacjentów leczonych dawką i schematem leczenia odpowiednio w monoterapii i terapii skojarzonej. Leczenie monoterapią i terapią skojarzoną stosowano maksymalnie w odpowiednio 38 i 21 cyklach. Nie obserwowano kumulacyjnych objawów toksyczności u pacjentów leczonych wielokrotnymi cyklami. Dzieci i młodzież. Produktu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzenia skuteczności leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Ogólnie 20% ze 1164 pacjentów w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii było w wieku ponad 65 lat. Spośród 333 pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących trabektedynę w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% w wieku ponad 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic profilu bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. Wydaje się, że wiek nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny. Dlatego też nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki opartych wyłącznie na kryterium wiekowym. Zaburzenia wątroby. Zaleca się szczególną ostrożność i mogą być konieczne modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami wątroby, ponieważ ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona i toksyczność wątrobowa może być większa. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni produktem. Należy monitorować badania czynności wątroby w trakcie leczenia produktem, ponieważ może okazać się wskazane dostosowanie dawki. Zaburzenia nerek. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min w monoterapii i <60 ml/min w terapii skojarzonej) i w związku z tym nie wolno stosować produktu u tej populacji pacjentów. Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyki trabektedyny, modyfikacje dawki nie są uzasadnione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Zdecydowanie zaleca się dożylne podawanie produktu przez cewnik założony do żyły centralnej.

Nadwrażliwość na trabektedynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Współistniejące poważne lub niekontrolowane zakażenie. Karmienie piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Aby rozpocząć leczenie produktem, pacjenci muszą spełniać określone kryteria w zakresie parametrów czynności wątroby. W związku z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona średnio 2-krotnie, a zatem ryzyko toksyczności może być większe i dlatego pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby muszą być pod ścisłą obserwacją i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy nie mogą być leczeni trabektedyną. Należy obserwować ClCr przed i podczas leczenia. Nie wolno stosować produktu w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z ClCr odpowiednio <30 ml/min i <60 ml/min. W związku z leczeniem trabektedyną bardzo często zgłaszana jest neutropenia 3. lub 4. stopnia i trombocytopenia. Morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy i liczbę płytek krwi należy zbadać przed leczeniem, raz/tydz. podczas 2 pierwszych cykli, a następnie badać jednorazowo między kolejnymi cyklami. Pacjenci, u których pojawiła się gorączka, powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W takim przypadku należy natychmiast rozpocząć aktywne leczenie wspomagające. Produktu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1500 komórek/mm3 i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 000 komórek/mm3. Jeśli wystąpi ciężka neutropenia (całkowita liczba neutrofili <500 komórek/mm3) utrzymująca się dłużej niż 5 dni lub 6 z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki. Profilaktykę przeciwwymiotną przy użyciu kortykosteroidów, na przykład deksametazonu, należy stosować u wszystkich pacjentów. Nie wolno stosować trabektedyny u pacjentów z CK >2,5 × GGN. Rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często, zwykle w związku z mielotoksycznością, poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby i/lub niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową. W związku z tym należy ściśle monitorować CK, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy toksyczności, słabość mięśni lub bóle mięśni. Jeśli pojawi się rabdomioliza, zgodnie ze wskazaniem należy szybko zastosować środki wspomagające takie jak dożylne nawodnienie, alkalizację moczu i dializę. Leczenie produktem należy przerwać do uzyskania pełnej poprawy u pacjenta. Należy zachować ostrożność, jeśli równocześnie z trabektedyną podawane są leki, z którymi wiąże się rabdomioliza (np. statyny), ponieważ ryzyko rabdomiolizy może być wówczas większe. Odwracalne ostre zwiększenie aktywności AspAT i AlAT zgłaszano u większości pacjentów. Produktu nie wolno stosować u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny. U pacjentów ze zwiększoną między cyklami aktywnością AspAT i AlAT oraz fosfatazy zasadowej może być konieczne dostosowanie dawki. Zdecydowanie zaleca się stosowanie dostępu przez cewnik założony do żyły centralnej. Jeśli trabektedyna jest podawana przez cewnik założony do żyły obwodowej, u pacjentów mogą wystąpić potencjalnie poważne reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Wynaczynienie trabektedyny może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany. Brak specyficznego antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej. Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu obejmuje zgłoszenia reakcji nadwrażliwości w związku z podawaniem trabektedyny w monoterapii lub w skojarzeniu z PLD, które bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną, a następnie co 2-3 m-ce do momentu jej odstawienia, należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną, w tym ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą echokardiogramu lub techniki MUGA. Pacjenci LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF <DGN), którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę antracykliny wynoszącą >300 mg/m2 pc., osoby >65 lat lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności pacjenci przyjmujący lek nasercowy) mogą być narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną. W przypadku pacjentów z działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. ze strony serca, które wskazują na kardiomiopatię lub w przypadku pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF, która spada poniżej DGN (ocenianej jako bezwzględny spadek LVEF o ł15% lub <DGN z bezwzględnym spadkiem wynoszącym ł5%), trabektedynę należy odstawić. Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (CLS) zgłaszano podczas stosowania trabektedyny (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym). Jeśli wystąpią objawy ewentualnego CLS, jak obrzęk z niewyjaśnionych przyczyn z niedociśnieniem lub bez, lekarz prowadzący powinien ponownie ocenić stężenie albuminy w surowicy. Nagłe zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy może wskazywać na CLS. Jeśli potwierdzono rozpoznanie CLS po wykluczeniu innych przyczyn, lekarz prowadzący powinien przerwać leczenie trabektedyną i rozpocząć leczenie CLS zgodnie z wytycznymi placówki. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu z potencjalnymi inhibitorami enzymu CYP3A4. Jeśli nie jest to możliwe, wymagane jest ścisłe obserwowanie objawów toksyczności i należy brać pod uwagę zmniejszenie dawki trabektedyny. Należy zachować ostrożność, jeśli równocześnie z trabektedyną podawane są leki, z którymi wiąże się toksyczność wątrobowa, ponieważ ryzyko takiej toksyczności może być wówczas większe. Stosowanie trabektedyny w skojarzeniu z fenytoiną może zmniejszyć wchłanianie fenytoiny, prowadząc do zaostrzenia napadów drgawkowych. Nie zaleca się stosowania trabektedyny z fenytoiną lub szczepionkami osłabiającymi wątrobę, a w przypadku szczepionki przeciwko żółtej febrze stosowanie trabektedyny jest szczególnie przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i spożywania alkoholu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 m-cy po okresie leczenia oraz natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli dojdzie do zapłodnienia. Mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz do 5 m-cy po okresie leczenia. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu/dawkę (fiol.), to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Więcej szczegółowych informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności należy także znaleźć w ChPL PLD.

1 fiol. prosz. zawiera 0,25 mg lub 1 mg trabektedyny.