Leczenie produktem lecniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Pacjenci z ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi powinni zostać zakwalifikowani do leczenia produktem leczniczym na podstawie obecności co najmniej jednej zmiany w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, które należy oceniać odpowiednio do tego celu przeznaczonym testem z certyfikatem CE-IVD. Jeżeli test z certyfikatem CE-IVD nie jest dostępny, należy stosować inny zwalidowany test. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 400 mg (2 tabl. po 200 mg) 2x/dobę przyjmowane w odstępach około 12 h (całkowita dawka dobowa to 800 mg) przez 4 dni, po których następują 3 dni bez leczenia. Schemat dawkowania produktu leczniczego w każdym tyg. Dzień 1. Rano: 2x200 mg, wieczorem: 2x200 mg. Dzień 2. Rano: 2x200 mg, wieczorem: 2x200 mg. Dzień 3. Rano: 2x200 mg, wieczorem: 2x200 mg. Dzień 4. Rano: 2x200 mg, wieczorem: 2x200 mg. Bez przyjmowania leku w dniu 5, 6 i 7. Produkt leczniczy należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane w 1., 15. i 29. dniu, a następnie raz/m-c. Aby uzyskać więcej informacji należy zapoznać się z ChPL fulwestrantu. Pominięcie dawki. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego można ją przyjąć w ciągu 4 h od zwykłej pory przyjmowania produktu. Po upływie ponad 4 h dawkę tę należy pominąć. Następną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Należy zachować co najmniej 8 h przerwy pomiędzy dawkami. Wymioty. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Czas trwania leczenia. Leczenie kapiwasertybem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dostosowanie dawki. Leczenie produktem leczniczym można przerwać w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi i można rozważyć zmniejszenie dawki. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego należy przeprowadzać zgodnie ze schematem podanym poniżej. Dawkę kapiwasertybu można zmniejszyć maks. 2 razy. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych. Dawka początkowa. 400 mg 2x/dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy, 2 tabl. po 200 mg 2x/dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki. 320 mg 2x/dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy, 2 tabl. po 160 mg 2x/dobę. Drugie zmniejszenie dawki. 200 mg 2x/dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy, 1 tabl. 200 mg 2x/dobę. Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego w przypadku hiperglikemii. Stopień 1. >GGN-160 mg/dl lub >GGN-8,9 mmol/l lub HbA1c >7%: nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego. Rozważyć rozpoczęcie lub zintensyfikowanie doustnego leczenia przeciwcukrzycowego. Stopień 2. >160-250 mg/dl lub >8,9-13,9 mmol/l: wstrzymać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe. Jeśli poprawa do wartości Ł160 mg/dl (lub Ł8,9 mmol/l) nastąpi w ciągu 28 dni, wznowić stosowanie produktu leczniczego w tej samej dawce i utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe. Jeśli poprawa do wartości Ł160 mg/dl (lub Ł8,9 mmol/l) nastąpi po 28 dniach, wznowić leczenie produktem leczniczym w dawce o jeden poziom mniejszej oraz utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe. Stopień 3. >250-500 mg/dl lub >13,9-27,8 mmol/l: wstrzymać stosowanie produktu leczniczego i skonsultować się z diabetologiem. Rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe. Rozważyć podanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulinaf, w zależności od wskazań klinicznych. Rozważyć nawodnienie dożylne i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Jeśli FG zmniejszy się do wartości Ł160 mg/dl (lub Ł8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni, wznowić stosowanie produktu leczniczego w dawce o jeden poziom mniejszej i utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe. Jeśli FG nie zmniejszy się do wartości Ł160 mg/dl (lub Ł8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni po odpowiednim leczeniu, trwale zakończyć stosowanie produktu leczniczego. Stopień 4. >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l: wstrzymać stosowanie produktu leczniczego i skonsultować się z diabetologiem. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwcukrzycowe. Rozważyć podawanie insuliny, (dawkowanie i czas trwania leczenia w zależności od wskazań klinicznych), nawadnianie dożylne i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Jeśli FG zmniejszy się do wartości Ł500 mg/dl (lub Ł27,8 mmol/l) w ciągu 24 h, należy postępować zgodnie z wytycznymi dla właściwego stopnia nasilenia. Jeśli stężenie FG >500 mg/dl (lub >27,8 mmol/l) potwierdzi się po 24 h, trwale zakończyć stosowanie produktu leczniczego, szczegóły patrz ChPL. Należy rozważyć wtórną profilaktykę u pacjentów z nawracającą biegunką. Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego w przypadku biegunki. Stopień 1. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu. Rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, zmaksymalizować leczenie wspomagające i monitorować w zależności od wskazań klinicznych. Stopień 2. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, monitorować pacjenta i w zależności od wskazań klinicznych przerwać stosowanie produktu na maks. 28 dni do ustąpienia biegunki do stopnia Ł1., a następnie wznowić podawanie produktu w tej samej dawce lub w dawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli biegunka stopnia 2. utrzymuje się lub nawraca, utrzymać odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe i wznowić stosowanie produktu w dawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych. Stopień 3. Przerwać stosowanie produktu. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe i monitorować w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli nastąpi poprawa objawów do stopnia Ł1. w ciągu 28 dni, wznowić podawanie produktu w dawce o jeden poziom mniejszej. Jeśli nie nastąpi poprawa objawów do stopnia Ł1. w ciągu 28 dni, trwale zakończyć stosowanie produktu. Stopień 4. Trwale zakończyć stosowanie produktu. Szczegóły patrz ChPL. Wysypka i inne polekowe reakcje skórne. Należy rozważyć konsultację z dermatologiem w przypadku wystąpienia polekowych reakcji skórnych wszystkich stopni, niezależnie od ich nasilenia. U pacjentów z uporczywą wysypką i/lub wcześniejszym występowaniem wysypki stopnia 3., należy rozważyć profilaktykę wtórną polegającą na kontynuowaniu podawania doustnych leków przeciwhistaminowych i/lub steroidów miejscowych. Zalecana modyfikacja dawki produktu w przypadku wysypki i innych polekowych reakcji skórnych. Stopień 1.Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu. Rozpocząć stosowanie emolientów i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych, w zależności od wskazań klinicznych, aby opanować objawy. Stopień 2. Rozpocząć lub zintensyfikować miejscowe leczenie steroidami i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych. W przypadku braku poprawy w wyniku zastosowanego leczenia przerwać stosowanie produktu. Wznowić w tej samej dawce po tym, jak wysypka stanie się tolerowana klinicznie. Stopień 3. Przerwać stosowanie produktu. Rozpocząć odpowiednie leczenie dermatologiczne steroidami do stosowania miejscowego o średniej/dużej sile działania, doustnymi niesedatywnymi lekami przeciwhistaminowymi i/lub steroidami o działaniu systemowym. Jeśli nastąpi poprawa objawów w ciągu 28 dni do stopnia Ł1., wznowić podawanie produktu w dawce o jeden poziom mniejszej. Jeśli nie nastąpi poprawa objawów do stopnia Ł1. w ciągu 28 dni, trwale zakończyć stosowanie produktu. U pacjentów z nawrotem niemożliwej do tolerowania wysypki stopnia Ł3. rozważyć trwałe zakończenie stosowania produktu. Stopień 4. Trwale zakończyć stosowanie produktu. Zalecana modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku innych działań toksycznych (z wyłączeniem hiperglikemii, biegunki, wysypki i innych polekowych reakcji skórnych). Stopień 1. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu, rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować w zależności od wskazań klinicznych. Stopień 2. Przerwać stosowanie produktu do czasu poprawy objawów do stopnia Ł1. Stopień 3. Przerwać stosowanie produktu do czasu poprawy objawów do stopnia Ł1. Jeśli nastąpi poprawa objawów, wznowić podawanie produktu w tej samej dawce lub w dawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych. Stopień 4. Trwale zakończyć stosowanie produktu. Jednoczesne podawanie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli jednoczesne podanie tych leków jest konieczne, dawkę produktu należy zmniejszyć do 320 mg 2x/dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg). Dawkę produktu należy zmniejszyć do 320 mg 2x/dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg) podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Po odstawieniu silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wznowić dawkowanie produktu (po upływie 3 do 5 T0,5 inhibitora), które było stosowane przed rozpoczęciem podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dane dotyczące pacjentów w wieku ł75 lat są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki u tych pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostępne dane są ograniczone; produkt leczniczy powinien być podawany pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby tylko, jeśli korzyści przewyższają ryzyko i ci pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów toksyczności. Produkt leczniczy nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki u tych pacjentów. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne.

Tabl. można przyjmować z pokarmem lub bez. Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich żuć, rozgryzać, rozpuszczać ani dzielić. Nie należy połykać tabletki, która została wcześniej połamana, rozgnieciona lub w innych sposób naruszona, ponieważ takie metody przyjmowania nie były badane w badaniach klinicznych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagających przyjmowania insuliny i/lub u pacjentów z HbA1c >8,0% (63,9 mmol/mol) nie było badane, ponieważ pacjenci ci zostali wykluczeni z udziału w badaniu klinicznym III fazy. Do tego badania włączono 21 (5,9%) pacjentów w grupie otrzymującej TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem z HbA1c ł6,5%. Hiperglikemia była częściej zgłaszana u pacjentów z wyjściowym HbA1c ł6,5% (33,3% pacjentów) niż u tych z wyjściowym HbA1c <6,5% (16,0%). Ciężka hiperglikemia, związana z cukrzycową kwasicą ketonową (DKA) zakończoną zgonem występowała u pacjentów leczonych produktem TRUQAP. DKA może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia produktem. W niektórych zgłaszanych przypadkach DKA wystąpiła po upływie mniej niż 10 dni. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego i powinni być ściśle monitorowani. Konsultacja z diabetologiem lub z osobą z fachowego personelu medycznego doświadczoną w leczeniu hiperglikemii jest rekomendowana u pacjentów z cukrzycą. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia hiperglikemii spowodowanej przyjmowaniem produktu oraz zalecić im natychmiastowe skontaktowanie się z osobą z fachowego personelu medycznego w przypadku wystąpienia objawów hiperglikemii (np. nadmiernego pragnienia, częstszego niż zwykle oddawania moczu lub oddawania większej niż zwykle ilości moczu bądź zwiększonego łaknienia z utratą mc.). U pacjentów z chorobami współistniejącymi lub stosujących jednocześnie inne leki (np. u pacjentów odwodnionych, niedożywionych, otrzymujących jednocześnie chemioterapię/steroidy, u pacjentów z posocznicą) ryzyko hiperglikemii postępującej do cukrzycowej kwasicy ketonowej może być większe. DKA należy rozważyć jako jedną z możliwości w diagnostyce różnicowej po wystąpieniu dodatkowych nieswoistych objawów, takich jak nudności, wymioty, ból brzucha, trudności z oddychaniem, oddech o owocowym zapachu, dezorientacja, nietypowe zmęczenie lub senność. U pacjentów z podejrzeniem DKA, leczenie produktem należy natychmiast przerwać. Jeśli występowanie DKA potwierdzi się, produkt należy odstawić i nie wznawiać. Przed rozpoczęciem leczenia produktem i w odstępach czasowych u pacjentów należy obowiązkowo oznaczyć stężenie glukozy we krwi na czczo (FG) i stężenie HbA1c. W zależności od nasilenia hiperglikemii podawanie produktu można przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale zakończyć. Częstsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest zalecane u pacjentów, u których hiperglikemia wystąpi podczas leczenia, u pacjentów z obecnością czynników ryzyka DKA przed rozpoczęciem leczenia (w tym między innymi u pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, u pacjentów przyjmujących doustnie steroidy) oraz u pacjentów, u których czynniki ryzyka DKA wystąpią podczas leczenia (np. zakażenie, posocznica, zwiększenie stężenia HbA1c). Oprócz stężenia glukozy na czczo zaleca się monitorowanie ketonów (najlepiej we krwi) i innych parametrów metabolicznych (zgodnie ze wskazaniami), jeśli u pacjenta wystąpi hiperglikemia. Oprócz zalecanego postępowania w hiperglikemii, zaleca się zapewnienie poradnictwa w zakresie zmiany stylu życia u pacjentów z czynnikami ryzyka obecnymi przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów, u których wystąpi hiperglikemia podczas leczenia produktem; szczegóły patrz ChPL. Biegunkę zgłaszano u większości pacjentów leczonych produktem. Kliniczne następstwa biegunki mogą obejmować odwodnienie, hipokaliemię i ostre uszkodzenie nerek, które były zgłaszane, wraz z zaburzeniami rytmu serca (z hipokaliemią jako czynnikiem ryzyka), podczas leczenia produktem. W zależności od nasilenia biegunki podawanie produktu może zostać przerwane, zmniejszone lub całkowicie zakończone. Należy doradzić pacjentom, by rozpoczęli przyjmowanie leków przeciwbiegunkowych po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i aby zwiększyli doustną podaż płynów, jeśli objawy biegunki wystąpią podczas przyjmowania produktu. U pacjentów z biegunką konieczne jest utrzymanie prawidłowej wolemii i równowagi elektrolitowej, aby uniknąć powikłań związanych z hipowolemią i małym stężeniem elektrolitów. U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano polekowe reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów wysypki lub zapalenia skóry, a w zależności od nasilenia polekowych reakcji skórnych dawkowanie można przerwać, zmniejszyć lub trwale zakończyć. Zaleca się konsultację z dermatologiem na wczesnym etapie występowania tych reakcji, aby zwiększyć precyzję rozpoznania i ustalić odpowiednie postępowanie. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu nie było badane u pacjentów z objawowym zajęciem narządów trzewnych. Pacjenci z występowaniem w wywiadzie klinicznie istotnej choroby serca, w tym QTcF >470 ms, wszelkich czynników zwiększających ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko wystąpienia arytmii bądź ryzyko zaburzeń czynności serca lub pacjenci ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający przyjmowania insuliny oraz pacjenci z HbA1c >8,0% (63,9 mmol/mol) byli wykluczeni z badania CAPItello-291. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt tym pacjentom. Jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kapiwasertyb, a w konsekwencji do większego ryzyka wystąpienia działań toksycznych. I przeciwnie: jednoczesne podawanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na kapiwasertyb. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 z produktem leczniczym. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia kapiwasertybem zgłaszano uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz omdlenia. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa produktu opiera się na danych pochodzących od 355 pacjentów, którzy otrzymali produkt w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniu III fazy (CAPItello-291). Mediana czasu trwania ekspozycji na kapiwasertyb w badaniu CAPItello-291 wyniosła 5,42 m-ca, przy czym u 27% pacjentów ekspozycja trwała ł12 m-cy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (72,4%), wysypka (40,3%), nudności (34,6%), uczucie zmęczenia (32,1%), wymioty (20,6%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (17,2%), hiperglikemia (17,2%), ból głowy (16,9%) i zmniejszone łaknienie (16,6%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były: wysypka (12,4%), biegunka (9,3%), hiperglikemia (2,3%), hipokaliemia (2,3%), niedokrwistość (2,0%) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (2,0%). Ciężkie działania niepożądane obserwowano u 7,0% pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z fulwestrantem. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących lek w skojarzeniu z fulwestrantem należały: wysypka (2,3%), biegunka (1,7%) i wymioty (1,1%). Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 17,7% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki produktu były biegunka (7,9%) i wysypka (4,5%). Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 9,9% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były wysypka (4,5%), biegunka (2,0%) i wymioty (2,0%).

Kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. W warunkach in vivo kapiwasertyb jest słabym inhibitorem CYP3A zależnym od czasu. Jednoczesne podawanie produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, cerytynibem, klarytromycyną, kobicystatem, koniwaptanem, ensitrelwirem, idelalizybem, indynawirem, itrakonazolem, josamycyną, ketokonazolem, lonafarnibem, mibefradylem, mifepristonem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rybocyklibem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, troleandomycyną, tukatynibem, worykonazolem, grejpfrutem i sokiem z grejpfruta). Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę produktu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu zwiększyło pole pod krzywą zależności stężenia kapiwasertybu od czasu (AUCinf) i stężenie maksymalne (Cmax) odpowiednio o 95% i 70% w porównaniu z podaniem samego kapiwasertybu. Jednoczesne podawanie produktu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu. Należy zmniejszyć dawkę produktu podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. aprepitantem, ciprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, fluwoksaminą, tofizopamem, werapamilem). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z silnym induktorem CYP3A4, enzalutamidem, zmniejszyło AUC kapiwasertybu o ok. 40-50%. Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z umiarkowanym induktorem CYP3A4 ma potencjał zmniejszania stężenia kapiwasertybu. Może to obniżać skuteczność produktu. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. bozentanem, cenobamatem, dabrafenibem, elagoliksem, etrawiryną, lersywiryną, lesinuradem, lopinawirem, lorlatynibem, metamizolem, mitapiwatem, modafinilem, nafcyliną, peksydartynibem, fenobarbitalem, ryfabutyną, semagacestatem, sotorasibem, talwiraliną, telotristatu etylem, tiorydazyną). Stężenie produktów leczniczych eliminowanych głównie w drodze metabolizmu CYP3A może zwiększać się, gdy są one podawane jednocześnie z produktem, co może następnie prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w zależności od okna terapeutycznego tych produktów. Kapiwasertyb zwiększał AUC midazolamu o 15-77% i dlatego jest słabym inhibitorem CYP3A. Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o wąskim oknie terapeutycznym, wydalanych głównie drogą metabolizmu CYP3A (np. karbamazepiny, cyklosporyny, fentanylu, pimozydu, simwastatyny, takrolimusu). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania ze słabymi inhibitorami CYP3A4. Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów CYP2D6. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2D6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym, ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał indukujący aktywności enzymów CYP2B6. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2B6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np. bupropionem), ponieważ kapiwasertyb może zmniejszać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów UGT1A1. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów UGT1A1, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np. irynotekanem), ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i/lub OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4, może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i/lub OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i/lub OCT2 może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i OCT2 (np. dofetylid, prokainamid). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami MATE1, MATE2K i/lub OCT2. Podczas leczenia produktem może wystąpić przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy z powodu zahamowania OCT2, MATE1 i MATE2K przez kapiwasertyb.

Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i zweryfikować jego wynik jako ujemny. Należy rozważyć powtarzanie testu ciążowego przez cały czas trwania leczenia. Należy doradzić pacjentom stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu i przez pewien czas po zakończeniu leczenia produktem: co najmniej 4 tyg. u kobiet i 16 tyg. u mężczyzn. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Dlatego produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy kapiwasertyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u karmionych piersią młodych szczura, co może wskazywać na wydzielanie kapiwasertybu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. Brak danych klinicznych dotyczących płodności. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze, ale wpływ na płodność samic szczura nie był badany. Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym.

Poniżej wymieniono działania niepożądane w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniach klinicznych po podaniu zalecanej dawki. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie układu moczowego - zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość - obejmuje inne pokrewne terminy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia - hiperglikemia obejmuje zwiększenie stężenia glukozy we krwi, cukrzycę, hiperglikemię, cukrzycę typu 2, zmniejszone łaknienie; (często) hipokaliemia - hipokaliemia obejmuje zmniejszenie stężenia potasu we krwi i hipokaliemię; (niezbyt często) cukrzycowa kwasica ketonowa - cukrzycowa kwasica ketonowa obejmuje cukrzycową kwasicę ketonową i kwasicę ketonową. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zaburzenia smaku, zawroty głowy, omdlenia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka - obejmuje inne pokrewne terminy, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obejmuje owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (często) suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka - wysypka obejmuje rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem, świąd; (często) suchość skóry, rumień wielopostaciowy; (niezbyt często) wykwity polekowe, zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie - zmęczenie obejmuje astenię i uczucie zmęczenia; (często) zapalenie błony śluzowej, gorączka - gorączka obejmuje podwyższoną temperaturę ciała i gorączkę. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie mc., zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej. Hiperglikemia dowolnego stopnia wystąpiła u 61 (17,2%) pacjentów, a hiperglikemia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 8 (2,3%) pacjentów otrzymujących produkt. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia hiperglikemii wyniosła 15 dni (zakres: 1-367). W badaniu zmniejszenie dawki było konieczne u 2 (0,6%) pacjentów, a 1 (0,3%) pacjent zakończył leczenie z powodu hiperglikemii. Wśród wspomnianych 61 pacjentów z hiperglikemią 29 (47,5%) pacjentów było leczonych lekiem antyhiperglikemicznym (w tym 16,4% - insuliną). Biegunka wystąpiła u 257 (72,4%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy. Biegunka stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 33 (9,3%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki wyniosła 8 dni (zakres: 1-519). Zmniejszenie dawki było konieczne u 28 (7,9%) pacjentów, a 7 (2,0%) pacjentów zakończyło stosowanie produktu z powodu biegunki. Wśród wspomnianych 257 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych było konieczne u 59% (151/257) pacjentów w celu opanowania objawów biegunki. Wysypka Wysypkę (w tym rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem) zgłoszono u 143 (40,3%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wysypki wyniosła 12 dni (zakres: 1-226). Zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 44 (12,4%) pacjentów otrzymujących kapiwasertyb. Rumień wielopostaciowy wystąpił u 6 (1,7%) pacjentów, a największym stopniem nasilenia był stopień 3. u 3 (0,8%) pacjentów. Uogólnione złuszczające zapalenie skóry wystąpiło u 2 (0,6%) pacjentów; zdarzenia te miały 3. stopień nasilenia. Zmniejszenie dawki było konieczne u 16 (4,5%) pacjentów, a 16 (4,5%) pacjentów zakończyło leczenie produktem z powodu wysypki.

Obecnie nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania produktu. Przyjęcie kapiwasertybu w dawce większej niż wskazana może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych kapiwasertybu, w tym biegunki. Lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające, a pacjenci powinni być leczeni objawowo.

Kapiwasertyb jest silnym, selektywnym inhibitorem aktywności kinazowej wszystkich 3 izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT jest głównym przekaźnikiem sygnału w kaskadzie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) regulującej liczne procesy komórkowe, w tym: przeżycie komórek, ich proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów i migrację komórek. Aktywacja AKT w nowotworach jest skutkiem: aktywacji wyższych etapów przez inne szlaki sygnałowe, mutacji w genie AKT1, utraty funkcji homologu fosfatazy i tensyny (ang. PTEN) oraz mutacji w podjednostce katalitycznej PI3K (PIK3CA). Kapiwasertyb zmniejsza wzrost linii komórkowych wywodzących się z guzów litych i zaburzeń hematologicznych, w tym linii komórkowych raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1 bądź bez tych mutacji lub ze zmianami w genie PTEN. Leczenie kapiwasertybem i fulwestrantem wykazywało odpowiedź przeciwnowotworową w szeregu modeli PDX ludzkiego raka piersi ER+ reprezentujących różne podtypy raka piersi. Obejmowały one modele z wykrywalnymi mutacjami lub zmianami w genach PIK3CA, PTEN lub AKT1 bądź bez tych mutacji i zmian.

1 tabl. powl. zawiera 160 mg lub 200 mg kapiwasertybu.