Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Zasadniczo produkt powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Jeśli sytuacja kliniczna pozwala, lekarz prowadzący leczenie w wybranych przypadkach może zlecić samodzielne podskórne podawanie produktu leczniczego przez pacjenta. W takich przypadkach lekarz powinien przekazać pacjentowi szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu. Produkt leczniczy podaje się raz/tydz. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu (metotreksat). W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna, produkt (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz/tydz. Błędy w dawkowaniu produktu (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać informacje zawarte poniżej. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu raz/tydz. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tyg. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Dawkowanie dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz/tydzi., podawana podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydz. Zasadniczo, nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu tyg. Dawki większe niż 20 mg tyg. powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie ok. 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u dzieci (w wieku 3 lat i starszych) i młodzieży <16 lat, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 pc. raz/tydz. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m2 pc. raz/tydz. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci <3 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej. Dawkowanie u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W celu identyfikacji idiosynkratycznych działań niepożądanych zaleca się na tydz. przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej metotreksatu wynoszącej 5-10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz/tydz., podawana podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tyg. Dawki większe niż 20 mg tyg. powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie ok. 2-6 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego można zwiększyć, jednak nie powinna ona być większa niż maksymalna zalecana dawka tyg. 25 mg. W wyjątkowych przypadkach, podanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie. Jednakże, ze względu na znaczące zwiększenie toksyczności metotreksatu, dawka tyg. nie powinna być większa niż 30 mg. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Leczenie indukcyjne: 25 mg/tydz. podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8-12 tyg. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydz. podawane podskórnie. Nie ma wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu w postaci roztw. do wstrzyk. w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: ClCr >50 ml/min: 100%; ClCr 20-50 ml/min: 50%; ClCr <20 ml/min: nie stosować produktu. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny >5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem. Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni T0,5 metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu.

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Produkt można podawać wyłącznie drogą podskórną, gdyż w strzykawce osadzona jest igła do wstrzyknięcia podskórnego. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Uwaga: w przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Produkt jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; nadużywanie alkoholu; ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <20 ml/min); rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość; ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności; owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy; ciąża, karmienie piersią; jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz/tydz., a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. U pacjentów otrzymujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i powinna być brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowymi objawami neurologicznymi lub ich nasileniem. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego dzieci <3 lat, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W przypadku zwiększania dawki należy rozważyć częstsze badania diagnostyczne. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i płytki krwi. Próby wąrobowe. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub znaczące nieprawidłowości w testach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do dwu- lub trzykrotnej wartości górnej granicy normy zgłaszano u pacjentów z częstością 13-20%. Trwałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których wyniki badań poziomu transaminaz są prawidłowe. Dlatego, oprócz testów czynności wątroby, należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące pacjenta, historię medyczną oraz ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, historię chorób wątroby, dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszy kontakt z hepatotoksycznymi lekami lub chemikaliami oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać dodatkowych hepatotoksycznych produktów leczniczych, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściślej monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Należy zachować zwiększoną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach rozwijała się marskość wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek. Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów zagrożonych zaburzeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub potencjalnie prowadzących do zaburzenia krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc. U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawienie metotreksatu. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. U pacjentów z podejrzeniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawienie metotreksatu. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy, przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie. Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/ sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze. Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i/lub po konsultacji dermatologicznej. Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy, że uznaje się za „wolny od sodu”. Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu oraz wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność podczas jego stosowania. Wydaje się, że powyższe działania niepożądane są odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie, możliwość poronienia i występowania wad wrodzonych u płodu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę. Kobiety po osiągnięciu dojrzałości płciowej muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 m-cy po jego zakończeniu. W czasie leczenia mogą występować objawy ze strony OUN, takie jak zmęczenie (często) i zawroty głowy (niezbyt często). Lek ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem i unikali potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa urządzeń mechanicznych, jeśli takie objawy u nich wystąpią.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, co skutkuje większą toksycznością, na przykład ciężką, nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo iż, działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania.. Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych. Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją. Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy. Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i NLPZ lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Generalnie, nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna). Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki; równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).

W trakcie leczenia metotreksatem kobiety nie mogą zachodzić w ciążę i muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 m-cy od jego zakończenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku wystąpienia wad rozwojowych, związanych z leczeniem metotreksatem i ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, np. wykonując próbę ciążową. Podczas leczenia należy powtarzać próby ciążowe, w miarę potrzeb klinicznych (np. po przerwach w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porady o możliwościach zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie genotoksyczne metotreksatu, tak więc, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania genotoksycznego na plemniki. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po narażeniu ojca na działanie metotreksatu w małej dawce (mniejszej niż 30 mg/tydz.). Nie ma wystarczających danych, aby oszacować ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po ekspozycji ojca dziecka na działanie większych dawek. Jako środki ostrożności, zaleca się aby aktywni seksualnie mężczyźni, leczeni metotreksatem, lub ich partnerki stosowali skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 m-cy po jego zakończeniu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia ani przez 6 m-cy po przerwaniu stosowania metotreksatu. Metotreksat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży we wskazaniach innych, niż onkologiczne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy zapewnić poradnictwo medyczne dotyczące ryzyka działań niepożądanych u dziecka, związanych ze stosowaniem metotreksatu i wykonać badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na reprodukcję, szczególnie w czasie I trymestru ciąży. Wykazano działanie teratogenne metotreksatu u ludzi: opisywano obumarcie płodu i/lub wady wrodzone u płodów (np. wady czaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn). Metotreksat wykazuje silne działanie teratogenne u ludzi. Narażenie na metotreksat w okresie ciąży zwiększa ryzyko spontanicznych poronień, zmniejszenia wzrostu wewnątrzmacicznego i występowania wad wrodzonych u płodów. Zgłaszano 42,5% przypadków spontanicznych poronień u kobiet w ciąży narażonych na małe dawki metotreksatu (mniej, niż 30 mg/tydz.), w porównaniu do 22,5% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi, niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały w 6,6% przypadków żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (mniejszej, niż 30 mg/tydz.), w porównaniu do 4% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi, niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w czasie ciąży na dawki metotreksatu większe niż 30 mg/tydz., jednakże należy spodziewać się większej częstości występowania spontanicznych poronień i wad wrodzonych u płodu. Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem. Metotreksat przenika do mleka ludzkiego i może wywierać szkodliwy wpływ na dziecko, dlatego leczenie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. W związku z tym przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może powodować zmniejszenie płodności. Zgłaszano, że metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków działania te są odwracalne po przerwaniu leczenia.

Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (bardzo rzadko) opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków, które w wielu przypadkach uległy regresji po odstawieniu metotreksatu. W niedawno przeprowadzonym badaniu nie ustalono związku pomiędzy stosowaniem metotreksatu a zwiększoną częstością występowania chłoniaków. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (niezbyt często) pancytopenia; (bardzo rzadko) agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, choroby limfoproliferacyjne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zmęczenie, senność; (niezbyt często) zawroty głowy, splątanie, depresja; (bardzo rzadko) zaburzenia widzenia, ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, porażenie; (nieznana) leukoencefalopatia. Zaburzenia oka: (rzadko) zaburzenia widzenia; (bardzo rzadko) retinopatia. Zaburzenia serca: (rzadko) zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca. Zaburzenia naczyniowe: (rzadko) hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka; (rzadko) zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe; (nieznana) krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia; (często) owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka; (niezbyt często) zapalenie gardła, zapalenie jelit, wymioty; (rzadko) owrzodzenia przewodu pokarmowego; (bardzo rzadko) krwawe wymioty, krwawa biegunka, toksyczne rozdęcie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (niezbyt często) marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy; (rzadko) ostre zapalenie wątroby; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) osutka, rumień, świąd; (niezbyt często) nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka; (rzadko) wzmożona pigmentacja, trądzik, podbiegnięcia krwawe; (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje; (nieznana) łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza; (nieznana) martwica kości żuchwy (wtórna do chorób limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji; (rzadko) niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zapalenie i owrzodzenie pochwy; (bardzo rzadko) zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania; (rzadko) reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, alergiczne zapalenie naczyń, gorączka, zapalenie spojówek, zakażenia, posocznica, upośledzenie gojenia ran, hipogammaglobulinemia; (bardzo rzadko) miejscowe uszkodzenie tkanek (powstawanie jałowych ropni, lipodystrofia) w miejscu wstrzyknięcia podskórnego; (nieznana) obrzęk. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstość podawania metotreksatu, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne, miejscowe reakcje skórne, malejące podczas leczenia. Opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków i innych chorób limfoproliferacyjnych, które w wielu przypadkach uległy regresji po przerwaniu leczenia metotreksatem.

Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu 1 h należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu po zastosowaniu ostrej, przerywanej hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów.

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do klasy leków cytotoksycznych, określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA i RNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Crohna wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny. Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innym produktem immunomodulującym takim jak azatiopryna (AZA) lub 6 merkaptopuryna (6-MP).

1 amp.-strzyk. o pojemności 0,200 ml, 0,267 ml, 0,333 ml, 0,400 ml, 0,467 ml, 0,533 ml, 0,667 ml lub 0,800 ml zawiera 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 25 mg lub 30 mg metotreksatu.