We wszystkich fazach leczenia, zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 45 mg/m2 pc., w 2 równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie u dorosłych i pacjentów w wieku podeszłym, tj. średnio 8 kaps./dobę w przypadku dawki dla dorosłych (1 kaps. zawiera 10 mg tretynoiny). Dzieci i młodzież. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży stosuje się taki sam schemat leczenia jak u dorosłych. Nie została jeszcze określona optymalna dawka tretynoiny dla dzieci i młodzieży. W celu zredukowania toksyczności związanej z tretynoiną, dawka dobowa stosowana u dzieci i młodzieży może być zmniejszona do 25 mg/m2 pc. Zmniejszenie dawki powinno być rozważone szczególnie u dzieci i młodzieży z objawami toksyczności, takimi jak bóle głowy niereagujące na leczenie. Grupa wysokiego ryzyka. Dla pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby zgodnie z kryteriami stratyfikacyjnymi grup ryzyka zaleca się skojarzone stosowanie tretynoiny, arsenu trójtlenku i chemioterapii (antracyklina) w leczeniu indukującym, a następnie w leczeniu konsolidującym tretynoinę z arsenu trójtlenkiem. Pacjenci z hiperleukocytozą. Pacjenci z hiperleukocytozą mogą otrzymać dodatkową chemioterapię w chwili rozpoczęcia leczenia indukcyjnego. Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek. Z uwagi na ograniczoną liczbę danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby i/lub nerek, w celu zachowania ostrożności należy zmniejszyć tym pacjentom dawkę dobową do 25 mg/m2 pc. Opóźnienie, modyfikacja i ponowienie dawkowania. W przypadku wystąpienie zespołu różnicowania o ciężkim nasileniu należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną. Leczenie tretynoiną może wymagać wstrzymania w początkowym okresie zespołu ostrych objawów, ale może zostać wznowione, gdy objawy ustąpią. Jeśli wystąpi nadciśnienie śródczaszkowe lub guz rzekomy mózgu zaleca się zmniejszenie dawki tretynoiny.

Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą. Kaps. nie należy żuć. Zalecane jest przyjmowanie kaps. podczas posiłku lub wkrótce po nim.

Lek jest przeciwwskazany, jeśli: u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na tretynoinę, retynoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, pacjent przyjmuje tetracykliny, pacjent przyjmuje witaminę A, u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne.

Tretynoinę należy podawać pacjentom z ostrą białaczką promielocytową wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. Leczenie wspomagające u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (na przykład zapobieganie krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń) powinno być kontynuowane podczas leczenia tretynoiną. Należy prowadzić częstą kontrolę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia, badań czynnościowych wątroby oraz stężenia cholesterolu i triglicerydów. W badaniach klinicznych często obserwowano hiperleukocytozę (w 75% przypadków), czasami związaną z „zespołem kwasu retinowego”. Zespół kwasu retinowego był opisywany u wielu pacjentów z ostrą białaczką promielocytową leczonych tretynoiną (do 25% w niektórych ośrodkach). Zespół kwasu retinowego charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnieniem, obrzękiem, zwiększeniem mc. niewydolnością wątroby, nerek i niewydolnością wielonarządową. Zespół kwasu retinowego często wiąże się z hiperleukocytozą i może prowadzić do zgonu. Częstość występowania zespołu kwasu retinowego zmniejsza się, jeżeli do schematu leczenia tretynoiną zostanie dołączona pełna dawka chemioterapii w zależności od liczby krwinek białych. Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe związane z tym zespołem, należy niezwłocznie zastosować leczenie deksametazonem (10 mg co 12 h maks. przez 3 dni lub do momentu ustąpienia objawów). W przypadku zespołu kwasu retinowego o nasileniu umiarkowanym lub znacznym należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia produktem. Produkt może wywoływać objawy idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego, które powinny być leczone według standardowych metod praktyki klinicznej. U pacjentów, u których nie uzyskuje się odpowiedzi na takie leczenie należy rozważyć tymczasowe odstawienie produktu. W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką, odnotowano zdecydowaną poprawę po leczeniu kortykosteroidami. W pierwszym miesiącu leczenia istnieje ryzyko zakrzepów (zarówno żylnych, jak i tętniczych), które mogą dotyczyć każdego układu narządów wewnętrznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem w połączeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina. Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkalcemii. Produkty antykoncepcyjne zawierające progesteron w bardzo małych dawkach („minipigułki”) są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną. Produkt leczniczy zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. Produkt leczniczy zawiera sorbitol. Nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie jeśli u pacjentów występują zawroty lub silne bóle głowy.

Tetracykliny: leczenie skojarzone z zastosowaniem retynoidów może spowodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Ponieważ tetracykliny również mogą zwiększać ciśnienie śródczaszkowe, pacjentów nie wolno leczyć równocześnie tretynoiną i tetracyklinami. Witamina A: Podobnie jak w przypadku innych retynoidów, tretynoiny nie wolno podawać w skojarzeniu z witaminą A z uwagi na możliwość zaostrzenia objawów hiperwitaminozy A. Wpływ pożywienia na biodostępność tretynoiny nie został ustalony. Ponieważ wiadomo, że biodostępność retynoidów jako grupy zwiększa się, jeśli przyjmowane są z pokarmem, zaleca się podawanie tretynoiny podczas posiłku lub wkrótce po jego spożyciu. Ponieważ tretynoina jest metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P450, istnieje możliwość zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki, które pobudzają lub hamują ten układ enzymatyczny. Leki, które na ogół pobudzają aktywność enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to m.in. ryfampicyna, glikokortykoidy, fenobarbital i pentobarbital. Leki, które zazwyczaj hamują aktywność enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem i cyklosporyna. Brak danych świadczących o zwiększeniu lub zmniejszeniu skuteczności lub toksyczności tretynoiny wynikających z równoczesnego stosowania tych leków. Przypadki powikłań zakrzepowych prowadzących do zgonu były rzadko opisywane u pacjentów leczonych równocześnie kwasem all-transretinowym i lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina (patrz punkt 4.4). Dlatego, w przypadku stosowania kwasu all-transretinowego w połączeniu z tymi lekami należy zachować ostrożność. Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych między tretynoiną a daunorubicyną lub AraC.

Każda z uwag wymienionych poniżej powinna być rozpatrywana po uwzględnieniu stopnia nasilenia choroby i konieczności pilnego leczenia. Produkt leczniczy zawiera retynoid podobny do witaminy A. Dlatego produkt nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę. Tretynoina stosowana w okresie ciąży wywołuje poważne wady rozwojowe. Stosowanie tretynoiny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę podczas leczenia lub w ciągu miesiąca od jego zakończenia. Wyjątkiem jest sytuacja, kiedy z powodu nasilenia choroby i konieczności pilnego leczenia, korzyści wynikające z leczenia tretynoiną są większe niż ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. W przypadku narażenia na tretynoinę w okresie płodowym (jeżeli podczas leczenia okaże się, że pacjentka jest w ciąży), ryzyko urodzenia dziecka z wadami rozwojowymi jest bardzo duże, niezależnie od zastosowanej dawki lub czasu trwania leczenia. U kobiet w wieku rozrodczym leczenie tretynoiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy spełnione są następujące warunki. Pacjentka została poinformowana przez lekarza prowadzącego o zagrożeniach wynikających z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną lub w ciągu m-ca od jego zakończenia. Pacjentka zgadza się przestrzegać wymaganych sposobów skutecznego zapobiegania ciąży, czyli stosować skuteczne metody antykoncepcji w sposób nieprzerwany podczas całego okresu leczenia tretynoiną i przez 1 m-c po jego zakończeniu. Testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych przez cały okres leczenia. Jeżeli mimo tych środków ostrożności pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia tretynoiną lub w okresie do 1 m-ca po jego zakończeniu, istnieje duże ryzyko wystąpienia ciężkich wad rozwojowych u płodu, zwłaszcza gdy tretynoina była podawana w I trymestrze ciąży. W przypadku rozpoczęcia leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią.

U pacjentów otrzymujących zalecane dawki dobowe tretynoiny, najczęściej występujące działania niepożądane odpowiadają objawom przedmiotowym i podmiotowym hiperwitaminozy A (podobnie jak w przypadku innych retynoidów). Zespół kwasu retinowego był opisywany u wielu chorych na ostrą białaczkę promielocytową leczonych tretynoiną (do 25% w niektórych ośrodkach). Zespół kwasu retinowego charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnieniem, obrzękiem, zwiększeniem mc. niewydolnością wątroby, nerek i niewydolnością wielonarządową. Zespół kwasu retinowego często wiąże się z hiperleukocytozą i może prowadzić do zgonu. Zapobieganie wystąpieniu zespołu kwasu retinowego i jego leczenie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (nieznana) martwicze zapalenie powięzi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) trombocytemia, bazofilia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (nieznana) hiperkalcemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) stan splątania, lęk, depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe, zawroty głowy, parestezje; (nieznana) incydent naczyniowo-mózgowy. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia, zaburzenia spojówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (bardzo często) osłabienie słuchu. Zaburzenia serca: (bardzo często) zaburzenia rytmu serca; (nieznana) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; (nieznana) zakrzepica, zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) niewydolność oddechowa, suchość błony śluzowej nosa, astma. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) suchość w ustach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie trzustki, zapalenie czerwieni wargowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) rumień, wysypka, świąd, łysienie, nadmierna potliwość; (nieznana) rumień guzowaty, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kości; (nieznana) zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) zawał nerki. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) owrzodzenie narządów płciowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz; (nieznana) zwiększenie stężenia histaminy we krwi. Decyzja o przerwaniu lub kontynuacji leczenia powinna być podejmowana w oparciu o ocenę korzyści wynikających z leczenia w stosunku do stopnia nasilenia działań niepożądanych. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tretynoiny u dzieci są ograniczone. Istnieje kilka doniesień dotyczących zwiększonej toksyczności u dzieci leczonych tretynoiną, zwłaszcza w postaci rzekomego guza mózgu.

W razie przedawkowania kwasu all-trans retinowego mogą wystąpić odwracalne objawy hiperwitaminozy A (bóle głowy, nudności, wymioty, objawy śluzówkowo-skórne). Zalecana dawka w ostrej białaczce promielocytowej wynosi jedną czwartą maksymalnej dawki tolerowanej u pacjentów z guzami litymi i jest mniejsza niż maksymalna dawka tolerowana u dzieci. Brak swoistego sposobu leczenia w przypadku przedawkowania, ważne jest jednak, aby pacjent był leczony na specjalistycznym oddziale hematologicznym.

Tretynoiną jest naturalnym metabolitem retinolu i należy do grupy retynoidów, w skład której wchodzą naturalne i syntetyczne analogi retinolu. W badaniach tretynoiny in vitro wykazano indukcję różnicowania i hamowanie proliferacji komórek w transformowanych liniach komórkowych układu krwiotwórczego, w tym również w liniach komórkowych ludzkiej białaczki szpikowej. Połączenie tretynoiny z chemioterapią wydłuża czas przeżycia i zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z samą chemioterapią. Mechanizm działania w ostrej białaczce promielocytowej nie jest znany, ale może wynikać z modyfikacji wiązania tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (ang. RAR), jako że receptor RAR alfa ulega modyfikacji pod wpływem fuzji z białkiem o nazwie PML.

1 kaps. zawiera 10 mg tretynoiny (kwasu all-trans retinowego).