Leczenie produktem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem gilterytynibu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML należy potwierdzić mutację FMS-podobnej kinazy tyrozynowej 3 (ang. FLT3) (wewnątrztandemowa duplikacja genu [ang. ITD] lub mutację w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [ang. TKD]) przy użyciu zwalidowanego testu. Podawanie produktu można wznowić u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT). Zalecana dawka początkowa to 120 mg gilterytynibu (3 tabl. po 40 mg) raz/dobę. Przed rozpoczęciem leczenia, w 15. dniu, a następnie co m-c przez cały czas trwania leczenia należy ocenić badania biochemiczne krwi, w tym aktywność fosfokinazy kreatynowej. Przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia przez następne 3 m-ce należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG). Leczenie należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia produktem lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Odpowiedź na leczenie może być opóźniona, dlatego należy rozważyć kontynuowanie stosowania zaleconej dawki do 6 m-cy, aby zapewnić czas na odpowiedź kliniczną. W przypadku braku odpowiedzi (pacjent nie osiągnął CRc - złożonej całkowitej remisji) po 4 m-cach leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg (5 tabl. po 40 mg) raz/dobę, jeżeli leczenie jest tolerowane lub uzasadnione klinicznie. Zalecenia dotyczące przerwy w podawaniu, zmniejszenia dawki i zaprzestania podawania produktu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML. Objawy podmiotowe zespołu różnicowania. W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania, podać kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne. Przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 h po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając taką samą dawkę, gdy nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych zmniejszy się do stopnia 2 lub niższego. Objawy podmiotowe zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii. Zaprzestać stosowania gilterytynibu. Odstęp QTc >500 ms. Przerwać stosowanie gilterytynibu. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80-120 mg), gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms wartości początkowej lub Ł480 ms. Zwiększenie odstępu QTc o więcej niż 30 ms w badaniu EKG w 8. dniu 1-szego cyklu. Potwierdzić w badaniu EKG w 9. dniu. W przypadku potwierdzenia, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 80-120 mg. Objawy podmiotowe zapalenia trzustki. Przerwać podawanie gilterytynibu aż do ustąpienia zapalenia trzustki. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80-120 mg). Inna toksyczność stopnia 3 lub wyższego uznawana za związaną z leczeniem. Przerwać stosowanie gilterytynibu aż do ustąpienia toksyczności lub zmniejszenia jej nasilenia do stopnia 1. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80-120 mg). Planowane HSCT. Przerwać stosowanie gilterytynibu na 1 tydz. przed zastosowaniem leczenia kondycjonującego w HSCT. Leczenie można wznowić 30 dni po HSCT, jeśli nastąpiło wszczepienie , u pacjenta nie wystąpiła ostra postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (stopień ł2) i znajdował się on w złożonej całkowitej remisji (CRc) - złożona całkowita remisja (CRc) jest definiowana jako współczynnik remisji wszystkich całkowitych remisji [całkowita remisja z niepełną regeneracją płytek krwi (<100x 109/l)] i CRi (spełnione kryteria całkowitej remisji z wyjątkiem pełnej regeneracji hematologicznej, z utrzymująca się neutropenią <1 x 109/l i całkowitą regeneracja płytek krwi lub bez niej) - szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL. Produkt należy podawać mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Jeśli dawka zostanie pominięta lub nie zostanie przyjęta o zwykłej porze, należy podać dawkę jak najszybciej tego samego dnia a a pacjent powinien powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia. Jeśli po podaniu dawki wystąpią wymioty, pacjenci nie powinni przyjmować kolejnej dawki, tylko powinni powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów ł65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu nie zaleca się do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej populacji nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci <18 lat. Dane nie są dostępne. Ze względu na wiązanie się z receptorem 5HT2B w warunkach in vitro u pacjentów <6 m-cy istnieje możliwość oddziaływania na rozwój serca.

Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez. Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich przełamywać ani rozkruszać.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Stosowanie gilterytynibu wiązało się z występowaniem zespołu różnicowania. Zespół różnicowania polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek mieloidalnych. Nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania obejmują gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenia czynności nerek. W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami wraz z monitorowaniem hemodynamicznym, aż do ustąpienia objawów podmiotowych. Jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 h po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów, należy przerwać stosowanie produktu do czasu ustąpienia ciężkiego nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć po ustąpieniu objawów podmiotowych i podawać je przez minimum 3 dni. Przedwczesne zakończenie leczenia kortykosteroidami może spowodować nawrót podmiotowych objawów zespołu różnicowania. Zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, które może manifestować się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami stanu psychicznego lub bez nich. W przypadku podejrzenia PRES, należy to potwierdzić radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI). Zaleca się zaprzestanie leczenia produktem u pacjentów, u których wystąpił PRES. Stosowanie gilterytynibu wiązało się z wydłużenie czasu repolaryzacji komór serca (odstępu QT). Wydłużenie odstępu QT można zaobserwować w 1-szych 2 m-cach leczenia gilterytynibem. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia, w 8. i 15. dniu 1-szego cyklu i przed rozpoczęciem każdego kolejnego m-ca leczenia, przez następne 3 m-ce należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnym wywiadem kardiologicznym. Hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia produktem Xospata i w jego trakcie należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Należy przerwać stosowanie produktu Xospata u pacjentów, u których odstęp QTcF >500 ms. Decyzję o wznowieniu leczenia gilterytinibem po wystąpieniu wydłużenia odstępu QT należy podjąć po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie produktu Xospata wznawia się w zmniejszonej dawce, po 15 dniach dawkowania i przed rozpoczęciem każdego kolejnego m-ca leczenia, przez następne 3 m-ce należy wykonać badanie EKG. W badaniach klinicznych 12 pacjentów miało odstęp QTcF >500 ms. Trzech pacjentów przerwało i ponownie rozpoczęło leczenie bez nawrotu wydłużenia odstępu QT. Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Należy badać i monitorować pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące zapalenie trzustki. Należy przerwać stosowanie produktu, ale można je wznowić podając zmniejszoną dawkę, gdy ustąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki. Jednoczesne podawanie leków indukujących CYP3A/P-gp może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na gilterytynib i, w konsekwencji, ryzyka braku skuteczności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przepisywana gilterytynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A i/lub P-gp (takimi jak, między innymi: worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i klarytromycyna), ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na gilterytynib. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które nie hamują silnie aktywności CYP3A i/lub P-gp. W sytuacjach, gdy nie istnieją zadowalające alternatywy terapeutyczne, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia toksyczności w trakcie podawania gilterytynibu. Gilterytynib może zmniejszyć działanie produktów leczniczych, dla których receptorem docelowym jest receptor 5HT2B lub nieswoiste receptory sigma. Dlatego też należy unikać równoczesnego stosowania gilterytynibu z tymi produktami, chyba że jego stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem i stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem i przez co najmniej 6 m-cy od zakończenia leczenia. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową. Mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 m-ce od przyjęcia ostatniej dawki produktu. Gilterytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt zgłaszano zawroty głowy. Należy wziąć to pod uwagę, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, które mogą być indukowane lub hamowane przez szereg równocześnie stosowanych produktów leczniczych. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp (np. fenytoiną, ryfampiną i dziurawcem zwyczajnym), ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie gilterytynibu w osoczu. U zdrowych osób jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg), silnego leku indukującego CYP3A/P-gp, do osiągnięcia stanu stacjonarnego z pojedynczą dawką 20 mg gilterytynibu, spowodowało zmniejszenie średniego stężenia Cmax gilterytynibu o 27%, a średniego pola AUCinf o 70%, w porównaniu do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu. Silne inhibitory CYP3A i/lub P-gp (np. worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klarytromycynę, erytromycynę, kaptopryl, karwedilol, rytonawir, azytromycynę) mogą zwiększyć stężenie gilterytynibu w osoczu. Pojedyncza dawka 10 mg gilterytynibu podawana zdrowym osobom równocześnie z itrakonazolem (200 mg raz/dobę przez 28 dni), silnym inhibitorem CYP3A i/lub P-gp, spowodowała zwiększenie o około 20% średniego stężenia Cmax i 2,2-krotne zwiększenie średniego pola AUCinf w stosunku do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu. Ekspozycja na gilterytynib zwiększyła się około 1,5-krotnie u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, gdy równocześnie podano im silny inhibitor CYP3A i/lub P-gp. Gilterytynib nie jest inhibitorem ani lekiem indukującym CYP3A4 ani inhibitorem MATE1 in vivo. Podawanie raz/dobę gilterytynibu (300 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie Cmax i pole AUC zwiększyły się o około 10%) midazolamu (czuły substrat CYP3A4). Podobnie podawanie raz/dobę gilterytynibu (200 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie Cmax i pole AUC zmniejszyły się o mniej niż 10%) cefaleksyny (czuły substrat MATE1). W oparciu o dane in vitro stwierdzono, że gilterytynib może zmniejszać działanie produktów leczniczych, które wiążą się z receptorem 5HT2B lub nieswoistym receptorem sigma (np. escitalopramu, fluoksetyny, sertraliny). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem, chyba że ich stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta.

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (metody, dla której wskaźnik zajść w ciążę wynosi mniej niż 1%) w trakcie leczenia i do 6 m-cy od zakończenia leczenia. Nie wiadomo, czy gilterytynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową. Mężczyznom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 m-ce od przyjęcia ostatniej dawki produktu. Gilterytynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania gilterytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję u szczurów wykazały, że gilterytynib powoduje zahamowanie wzrostu płodu, zgony zarodków i płodów i działa teratogennie. Produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie gilterytynibu i jego metabolitów do mleka zwierzęcego szczurów w okresie laktacji i dystrybucję do tkanek u młodych szczurów poprzez mleko. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem i przez co najmniej dwa miesiące od przyjęcia ostatniej dawki nie należy karmić piersią. Brak danych dotyczących wpływu gilterytynibu na płodność u ludzi.

Bezpieczeństwo produktu oceniono u 319 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 120 mg gilterytynibu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi gilterytynibu były zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi (93,4%), zwiększenie aktywności ALT (82,1%), zwiększenie aktywności AspAT (80,6%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (68,7%), biegunka (35,1%), zmęczenie (30,4%), nudności (29,8%), zaparcia (28,2%), kaszel (28,2%), obrzęki obwodowe (24,1%), duszność (24,1%), zawroty głowy (20,4%), niedociśnienie tętnicze (17,2%), ból kończyny (14,7%), astenia (13,8%), ból stawów (12,5%) i ból mięśni (12,5%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były biegunka (4,7%), zwiększenie aktywności AlAT (4,1%), duszność (3,4%), zwiększenie aktywności AspAT (3,1%) i niedociśnienie tętnicze (2,8%). Inne, klinicznie istotne, ciężkie działania niepożądane obejmowały zespół różnicowania (2,2%), wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie (0,9%) i zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (0,6%). Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (niezbyt często) zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. Zaburzenia serca: (często) wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) zespół różnicowania. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, ból kończyny, ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, obrzęki obwodowe, astenia; (często) złe samopoczucie. W badaniach klinicznych z udziałem 319 pacjentów leczonych produktem u 11 (3%) wystąpił zespół różnicowania. Zespół różnicowania polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek szpiku i nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania u pacjentów leczonych produktem obejmowały gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost mc., obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenie czynności nerek. W niektórych przypadkach jednocześnie wystąpiła ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa. Zespół różnicowania wystąpił od 2 dni (najwcześniej) do 75 dni od rozpoczęcia leczenia produktem i przebiegał ze współistniejącą leukocytozą lub bez niej. Z 11 pacjentów, u których wystąpił zespół różnicowania, 9 (82%) powróciło do zdrowia po okresie leczenia lub po przerwie w dawkowaniu produktu. W badaniach klinicznych z udziałem 319 pacjentów leczonych produktem u 0,6% wystąpił zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). PRES to rzadkie, przemijające zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Objawy podmiotowe ustąpiły po zaprzestaniu leczenia. Spośród 317 pacjentów leczonych gilterytynibem w dawce 120 mg w badaniach klinicznych, którym zmierzono QTc po rozpoczęciu badania (ang. post-baseline), u 4 pacjentów (1%) stwierdzono odstęp QTcF >500 ms. Ponadto, w zakresie wszystkich dawek, u 12 pacjentów (2,3%) z nawrotową lub oporną na leczenie AML maks. wartość odstępu QTcF po rozpoczęciu badania (ang. post-baseline) wynosiła >500 ms.

Nie jest znane swoiste antidotum dla produktu. W przypadku przedawkowania, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, biorąc pod uwagę długi okres półtrwania szacowany na 113 h.

Fumaran gilterytynibu jest inhibitorem FLT3 i AXL. Gilterytynib hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i proliferację w komórkach z egzogenną ekspresją zmutowanych FLT3, w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y, a także indukował apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją FLT3-ITD. U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML otrzymujących gilterytynib w dawce 120 mg istotne (>90%) zahamowanie fosforylacji FLT3 było szybkie (w ciągu 24 h od otrzymania 1-wszej dawki) i trwałe, jak wykazano za pomocą oznaczenia ex vivo osoczowej aktywności hamującej (ang. PIA).

1 tabl. powl. zawiera 40 mg gilterytynibu (w postaci fumaranu).