Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego. Pojedyncza dawka produktu leczniczego zawiera 2 x 106 żywotnych limfocytów CAR-T na kg mc. (lub maks. 2 x 108 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o mc. równej 100 kg i większej) w około 68 ml dyspersji w worku do infuzji. Należy potwierdzić dostępność produktu leczniczego przed rozpoczęciem limfodeplecji. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna): w 5., 4. i 3. dniu przed infuzją produktu leczniczego należy zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 podawanego dożylnie i fludarabiny w dawce 30 mg/m2 podawanej dożylnie. Premedykacja. Zaleca się podanie paracetamolu w dawce 500-1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5-25 mg dożylnie lub doustnie (lub równoważnej) na około 1 godz. przed infuzją produktu leczniczego. Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu leczniczego. Monitorowanie. Po infuzji pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie pojawienia się pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i/lub zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjentów należy poinformować o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tyg. po infuzji. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B (ang. HBV) oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu C (ang. HCV). Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem u pacjentów z aktywnym zakażeniem HIV, HBV lub HCV. Dzieci i młodzież. Nie określono jeszcze bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Skuteczność leczenia była zgodna ze skutecznością leczenia w całej leczonej populacji pacjentów.

Produkt leczniczy musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów produktem leczniczym. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. CRS) przed infuzją musi być dostępna przynajmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od uprzedniego podania każdej dawki. Produkt leczniczy jest podawany drogą infuzji dożylnej. Produktu leczniczego nie wolno naświetlać. Nie używać filtra do deplecji leukocytów. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego: ten produkt leczniczy zawiera genetycznie zmodyfikowane ludzkie komórki krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt leczniczy powinien stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie do infuzji i podawanie, szczegóły patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.

Należy bezwzględnie przestrzegać wymogów identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. Aby zapewnić identyfikowalność nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy przechowywać przez okres 30 lat po upłynięciu terminu ważności produktu. Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno podawać go innym pacjentom. Przed infuzją: tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi na worku infuzyjnym i kasecie z produktem leczniczym. Nie należy podawać infuzji produktu leczniczego, gdy informacja na etykiecie dotyczącej danego pacjenta nie jest zgodna z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest produkt. Pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i/lub zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tyg. po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego należy rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i czynności narządów. Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym, podanie infuzji należy wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów: utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami, czynne, niekontrolowane zakażenie, czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD). Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu leczniczego, należy wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV. Pacjenci leczeni produktem leczniczym nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Brak doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. W związku z tym nie określono stosunku ryzyka do korzyści leczenia produktem leczniczym dla tej populacji. U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. W przypadku stosowania produktu leczniczego bardzo często stwierdzano ciężkie przypadki CRS, w tym reakcje zagrażające życiu i prowadzące do zgonu, a czas do ich wystąpienia wynosił od 1 do 12 dni. O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS. W leczeniu CRS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, związanego z podaniem produktu leczniczego, stosowano terapię opartą na inhibitorze receptora interleukiny 6 (IL-6), takim jak tocilizumab. Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu leczniczego, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu dla każdego pacjenta. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od podania każdej z uprzednich dawek. Pacjentów należy codziennie monitorować w kwalifikowanej placówce klinicznej przez co najmniej 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Po upływie pierwszych 10 dni od infuzji, o monitorowaniu pacjentów zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tyg. po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami w przypadkach CRS o nasileniu umiarkowanym, ciężkim lub zagrażającym życiu. Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub hipoksja wymagająca podania dodatkowego tlenu), należy monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS, należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS, należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Produktu leczniczego nie należy podawać pacjentom, u których występuje czynne zakażenie lub choroba zapalna, dopóki stany te nie ustąpią. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi, należy stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki jak echokardiografia. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej, należy dokonać oceny pod kątem zakażenia i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny oraz leczenie podtrzymujące zgodnie z istniejącymi wskazaniami medycznymi. W przypadku pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (ang. HLH/MAS). Produkt leczniczy nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykoseroidów. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu leczniczego. Algorytm postępowania w zespole uwalniania cytokin (CRS), szczegóły patrz ChPL. U pacjentów leczonych produktem leczniczym bardzo często obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjenci z zaburzeniami OUN w wywiadzie, takimi jak drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe, mogą być narażeni na większe ryzyko. Zgłaszano przypadki zakończonego zgonem i ciężkiego obrzęku mózgu u pacjentów leczonych produktem leczniczym. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych neurologicznych działań niepożądanych. Po infuzji pacjentów należy monitorować w kwalifikowanej placówce opieki zdrowotnej co najmniej codziennie przez pierwsze 10 dni pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznej. Po tych pierwszych 10 dniach o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjentów należy poinformować o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przynajmniej przez 4 tyg. po infuzji i natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe toksyczności neurologicznej. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego należy rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i wydolności narządów. Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego, należy monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. W razie ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej, należy wdrożyć intensywną terapię wspomagającą. Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie współistniejącego CRS) i/lub kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych. Algorytmy postępowania dotyczące objawów neurologicznych działań niepożądanych, szczegóły patrz ChPL. Podczas stosowania produktu leczniczego bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed, w trakcie i po podaniu produktu leczniczego w infuzji oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu leczniczego u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną i może ona występować jednocześnie z CRS. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej, należy ocenić, czy nie jest to zakażenie i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny oraz leczenie objawowe zgodnie ze wskazaniami medycznymi. U pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji HBV, w niektórych przypadkach prowadzącej do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu leczniczego należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku HBV, HCV i HIV. Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu leczniczego u pacjentów przez kilka tyg. może występować cytopenia. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu leczniczego. Należy monitorować wyniki badań morfologii krwi po infuzji produktu leczniczego. U pacjentów leczonych produktem leczniczym może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem leczniczym. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem leczniczym oraz stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą. Po infuzji produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą być spowodowane obecnością dimetylosulfotlenku (ang. DMSO) lub resztkowej gentamycyny w produkcie leczniczym. U pacjentów leczonych produktem leczniczym mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Pacjentów należy monitorować przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza, powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne, przed infuzją produktu leczniczego. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie celowane przeciwko CD19, jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po uprzedniej terapii anty-CD19. Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na worek infuzyjny, co odpowiada 15% maks. dziennego dopuszczalnego spożycia sodu, wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej, zgodnie z zaleceniami WHO. Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów, na podstawie którego prowadzona będzie obserwacja w celu lepszego poznania długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego. Produkt leczniczy ma znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wywołania zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów padaczkowych, pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich i potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tyg. od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym. Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem leczniczym. Podawanie szczepionek zawierających żywe wirusy nie jest zalecane przez co najmniej 6 tyg. przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem leczniczym oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu produktem leczniczym.

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przekazać zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem leczniczym. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego na zwierzętach w zakresie toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy może przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przedostaną się przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem leczniczym, pacjentka powinna się skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem leczniczym. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt leczniczego w badaniu fazy I/II ZUMA-1, w którym 108 pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem nieziarniczym (NHL) z limfocytów B otrzymywało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od mc. Mediana okresu obserwacji wyniosła 27,4 m-ca. Do najbardziej poważnych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (93%), encefalopatia (58%) oraz zakażenia (39%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 56% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: encefalopatia (22%), zakażenia nieswoistymi patogenami (16%), zakażenia bakteryjne (6%), gorączka neutropeniczna (6%), zakażenia wirusowe (5%) i gorączka (5%). Najczęściej występujące działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (31%), zakażenia nieswoistymi patogenami (19%), CRS (11%), zakażenie bakteryjne (9%), afazję (7%), zakażenie wirusowe (6%), stan majaczeniowy (6%), hipotensję (6%) i nadciśnienie (6%). Zakażenia i zakażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia nieswoistymi patogenami, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne; (często) zakażenie grzybicze. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) koagulopatia. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia; (często) nadwrażliwość, histiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) odwodnienie, zmniejszone łaknienie, hipofosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie mc.; (często) hipokalcemia, hipoalbuminemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) majaczenia, lęk; (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) encefalopatia, ból głowy, drżenie, zawroty głowy, afazja; (często) ataksja, neuropatia, drgawki, dyskalkulia, mioklonie; (niezbyt często) obrzęk rdzenia kręgowego, zapalenie rdzenia kręgowego, porażenie czterokończynowe. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia, arytmia; (często) zatrzymanie akcji serca; niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie, nadciśnienie; (często) zakrzepica, zespół przesiąkania włośniczek. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność, hipoksja, wysięk opłucnowy; (często) obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, suchość w jamie ustnej; (często) dysfagia (dysfagię zgłaszano w ramach toksycznego działania na układ nerwowy i encefalopatii). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: (bardzo często) zaburzenia ruchowe, ból kończyn, ból pleców, ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, obrzęk, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększone stężenie AlAT, zwiększone stężenie AspAT; (często) zwiększone stężenie bilirubiny. Ujęto wyłącznie przypadki cytopenii, które spowodowały (I) wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących następstw klinicznych, (II) wymagały leczenia lub (III) modyfikacji aktualnego leczenia. Zespół uwalniania cytokin: CRS wystąpił u 93% pacjentów. U jedenastu procent (11%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 2 dni (zakres 1-12 dni), a mediana czasu trwania 7 dni (zakres 2-29 dni). U 98% doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występujące objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z CRS obejmowały gorączkę (83%), niedociśnienie (44%), tachykardię (24%), hipoksję (23%) i dreszcze (20%). Ciężkie działania niepożądane, które mogą być związane z CRS, obejmowały: ostre uszkodzenie nerek, migotanie przedsionków, tachykardię komorową, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie, hipoksję i HLH/MAS. Neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 67% pacjentów. U 32% pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 5 dni (zakres 1-17 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 13 dni (zakres 1-191 dni). U większości pacjentów neurologiczne działania niepożądane ustąpiły, z wyjątkiem 4 pacjentów, u których niepożądane działania neurologiczne utrzymywały się do momentu zgonu; zgony te były spowodowane innymi przyczynami. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi związanymi z neurologicznymi działaniami niepożądanymi były: encefalopatia (58%), ból głowy (40%), drżenie (31%), zawroty głowy (21%), afazja (18%) i stan majaczeniowy (17%). Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym encefalopatię (22%), afazję (4%), stan majaczeniowy (4%) i drgawki (1%), u pacjentów, którym podawano produkt leczniczy. Inne neurologiczne działania niepożądane były zgłaszane rzadziej w badaniach klinicznych i obejmowały dysfagię (5%), zapalenie rdzenia kręgowego (0,2%) i porażenie czterokończynowe (0,2%). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono wystąpienie obrzęku rdzenia kręgowego, w kontekście neurotoksyczności. Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 36% pacjentów po infuzji produktu leczniczego. Zakażenia wystąpiły u 39% pacjentów w badaniu ZUMA-1. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 26% pacjentów. Zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 19%, 9% i 6% pacjentów. Najczęstszym miejscem zakażenia były drogi oddechowe. Przedłużająca się cytopenia: neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 80%, 45% i 40% pacjentów. Przedłużająca się (utrzymująca się w dniu 30. lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u, odpowiednio, 26%, 24% i 10% pacjentów. Utrzymująca się neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego po dniu 93. wystąpiła u, odpowiednio, 11%, 7% i 3% pacjentów. Hipogammaglobulinemia: w badaniu ZUMA-1 hipogammaglobulinemia wystąpiła u 16% pacjentów. Łącznie 33 (31%) ze 108 pacjentów otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami w momencie przeprowadzania analizy po 24 m-cach. Immunogenność produktu leczniczego oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. U 3 pacjentów przed leczeniem produktem leczniczym badanie przeciwciał anty-FMC63 dało wynik dodatni. Wpływ tych przeciwciał na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania nie był dostrzegalny. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Na ogół bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność były podobne jak w przypadku pacjentów w wieku ł65 lat i < 65 lat leczonych produktem leczniczym. Wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupach pacjentów z oceną w skali ang. ECOG 0 i 1 oraz według płci.

Brak danych dotyczących oznak przedawkowania produktu leczniczego.

Produkt leczniczy stosowany w immunoterapii, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domeny kostymulujące CD28 i CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do apoptozy i nekrozy docelowych komórek prezentujących CD19.

Produkt leczniczy (aksykabtagen cyloleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T skierowane przeciw CD19 stosowane w immunoterapii. Aby przygotować produkt leczniczy, od pacjenta pobiera się limfocyty T, które są następnie genetycznie modyfikowane w warunkach ex vivo metodą transdukcji retrowirusowej w celu uzyskania ekspresji chimerowego receptora antygenowego (ang. CAR) zawierającego mysi jednołańcuchowy fragment Fv anty-CD19 połączony z domeną kostymulującą CD-28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. Żywotne limfocyty CAR-T anty-CD19 są namnażane i z powrotem wprowadzane za pomocą infuzji do organizmu pacjenta, gdzie mogą rozpoznawać i eliminować komórki docelowe prezentujące CD19. 1 worek do jednorazowej infuzji ze swoistym dla danego pacjenta produktem leczniczym zawiera około 68 ml dyspersji limfocytów CAR-T anty-CD19, co umożliwia otrzymanie docelowej dawki wynoszącej 2 x 106 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19/kg masy ciała (zakres od 1 x 106 do 2 x 106 limfocytów/kg) z maks. liczbą limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 x 108.