Zwykłe dawkowanie to 1 kaps. raz/dobę. Pacjenci powinni być ustabilizowani za pomocą ramiprylu i bisoprololu w tej samej dawce przez co najmniej 4 tyg. Skojarzenie ustalonych dawek nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. Jeśli wymagana jest zmiana dawkowania, dostosowywanie dawki należy przeprowadzić dla poszczególnych składników. Zaburzenia czynności nerek. W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów należy dostosowywać indywidualnie poprzez oddzielne zwiększanie dawek ramiprylu i bisoprololu. Dobowa dawka ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na ClCr, jak przedstawiono poniżej: ClCr ł60 ml/min.: nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg; ClCr 30-60 ml/min.: nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg; ClCr 10-30 ml/min: nieodpowiedni. Zaleca się jest indywidualne dostosowywanie dawki poszczególnych składników. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem/bisoprololem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, a maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Ramipryl/bisoprolol jest zalecany tylko u pacjentów, którzy zmienili leczenie na 2,5 mg ramiprylu jako optymalną dawkę podtrzymującą podczas dostosowywania dawki ramiprylu. Osoby w podeszłym wieku. Początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a kolejne dostosowywanie dawki powinno być bardziej stopniowe ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku i osłabionych. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Lek należy przyjmować w pojedynczej dawce raz/dobę, rano przed posiłkiem.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na jakikolwiek inny inhibitor ACE. Ostra niewydolność serca lub podczas epizodów dekompensacji niewydolności serca wymagających stosowania dożylnych leków inotropowych. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca). Zespół chorej zatoki. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowe niedociśnienie. Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc. Ciężkie postacie choroby zarostowej tętnic obwodowych lub ciężkie postacie zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE. Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. II i III trymestr ciąży. Stosowanie leku w skojarzeniu z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73m2). Stosowanie w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami. Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy do jedynej nerki.

Stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE/AIIRA nie zostanie uznane za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE/AIIRA należy natychmiast przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne. Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. RAAS) są narażeni na ryzyko ostrego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek w związku z zahamowaniem ACE, szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk zostaną podane po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca, z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej), z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą sprawną nerką, z istniejącym lub mogącym wystąpić niedoborem płynów lub soli (w tym pacjentów przyjmujących leki moczopędne), z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem, poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie. Z reguły zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię oraz niedobór soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego). Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeżeli leczenie z zastosowaniem podwójnej blokady jest uważane za absolutnie konieczne, powinno ono odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i z częstym i ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Pacjenci z przemijającą lub utrwaloną niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego oraz pacjenci z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia: na początku leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny. Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i w jego trakcie oraz odpowiednio dostosować dawkowanie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 h po podaniu ostatniej dawki ramiprylu. Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Stosowanie inhibitorów ACE w skojarzeniu z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez).. U pacjentów przyjmujących już inhibitor ACE należy zachować ostrożność, rozpoczynając stosowanie racekadotrilu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyny. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit. U pacjentów tych występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez). W przypadku obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić. Należy niezwłocznie wdrożyć terapię ratunkową. Pacjent powinien być pod obserwacją przez co najmniej 12-24 h i wypisany po całkowitym ustąpieniu objawów. W przypadku zahamowania ACE zwiększa się ryzyko oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomo-anafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten zwykle nie jest znaczący u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku >70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, stanami takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna, i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i spowodowaną nim hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. W rzadkich przypadkach obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również małopłytkowość i niedokrwistość; zgłaszano także depresję szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze monitorowanie zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącymi kolagenozami (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną), a także u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Podczas stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszłu. Charakterystyczny kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany stosowaniem inhibitora ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu. Leczenie skojarzone z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo. Zasadniczo nie zaleca się stosowania bisoprololu w skojarzeniu z antagonistami wapnia typu werapamilu lub diltiazemu, lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo. Należy unikać nagłego przerwania leczenia b -adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie, najlepiej w ciągu dwóch tygodni, jednocześnie w razie konieczności rozpoczynając terapię zastępczą. Jeśli w trakcie leczenia częstość akcji serca w spoczynku spadnie poniżej 50-55 uderzeń/minutę, a u pacjenta wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę leku należy zmniejszyć, dostosowując poszczególne składniki indywidualnie z odpowiednią dawką bisoprololu. Biorąc pod uwagę ich negatywne działanie dromotropowe, beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. Leki blokujące receptory b-adrenergiczne (b-adrenolityki) mogą zwiększać liczbę i czas trwania epizodów dusznicy bolesnej u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala. Stosowanie selektywnych leków blokujących receptory adrenergiczne b1 jest możliwe w łagodnych przypadkach i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia. W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy, należy jednocześnie stosować leczenie rozszerzające oskrzela. Sporadycznie może wystąpić zwiększenie oporu dróg oddechowych, gdy b-adrenolityki stosowane są u pacjentów z astmą, dlatego konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory adrenergiczne b2. Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z cukrzycą, u których występują duże wahania stężenia glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane przez b-adrenolityki. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów stosujących ścisły post. Leki b-adrenolityczne mogą zaostrzać objawy, zwłaszcza na początku leczenia. U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów beta zmniejsza częstość występowania zaburzeń rytmu serca i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się kontynuację podtrzymującej blokady receptorów beta w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi mieć świadomość istnienia blokady receptorów b ze względu na możliwość interakcji z innymi lekami, które mogą prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchów do kompensacji utraty krwi. Jeśli odstawienie b-adrenolityków przed zabiegiem chirurgicznym zostanie uznane za konieczne, należy to robić stopniowo i zakończyć około 48 h przed znieczuleniem. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych z zastosowaniem środków powodujących niedociśnienie ramipryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem. Jeśli wystąpi niedociśnienie, które uważa się za spowodowane tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości podawanych płynów. Pacjenci z łuszczycą lub z łuszczycą w wywiadzie powinni otrzymywać b-adrenolityki dopiero po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze podawać w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory a. Podczas leczenia bisoprololem objawy tyreotoksykozy mogą być maskowane. Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: cukrzyca insulinozależna (typ I), ciężkie zaburzenia czynności nerek, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, kardiomiopatia restrykcyjna, wrodzona wada serca, hemodynamicznie istotna organiczna wada zastawek, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 m-cy. Lek zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/kaps., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Lek nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem krwi, w szczególności na początku leczenia lub podczas zmiany produktów leku, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być zaburzona.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem leku działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron w monoterapii. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ono ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 h od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Procedury pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np. błon z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeżeli leczenie takie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Chociaż stężenie potasu w surowicy zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jako diuretyk oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ramiprylu z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, spożycie bardzo dużej ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): należy spodziewać się nasilenia ryzyka niedociśnienia. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek: zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu. Jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych może nasilać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to wydawało się bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne podawanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie obniżające stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów b-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Jednoczesne stosowanie leku i NLPZ (tj. ASA w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ) może osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu i ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i nasilenia kalemii. Leki te stosowane jednocześnie należy podawać ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni; należy też rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z niektórymi lekami znieczulającymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i lekami przeciwpsychotycznymi może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z lekami znieczulającymi może prowadzić do zmniejszenia odruchowej tachykardii i zwiększonego ryzyka niedociśnienia. b-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory b-, jak i a-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może ujawnić ich działanie zwężające naczynia, za pośrednictwem receptora a-adrenergicznego, prowadzące do zwiększenia ciśnienia tętniczego oraz do zaostrzenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku niewybiórczych b-adrenolityków. Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia współczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie leku, zwłaszcza przed zmniejszeniem dawki b-adrenolityku, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dyzopiramid, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon). Możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego. Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu. Negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonym b-adrenolitykami może prowadzić do głębokiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny, np. felodypina i amlodypina: jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko niedociśnienia; nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór serca u pacjentów z niewydolnością serca. Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron): możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki parasympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii. b-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry): jednoczesne stosowanie może nasilać działanie ogólnoustrojowe bisoprololu. Glikozydy naparstnicy: zwolnienie częstości akcji serca i wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Meflochina: zwiększone ryzyko wystąpienia bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B): nasilone działanie hipotensyjne leków b-adrenolitycznych, ale również ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.

W oparciu o istniejące dane dotyczące pojedynczych składników lek nie jest zalecany do stosowania w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Działanie farmakologiczne bisoprololu może szkodliwie wpływać na ciążę i/lub rozwój płodu lub noworodka (zmniejszenie przepływu przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu płodu, śmiercią wewnątrzmaciczna, poronieniem lub przedwczesnym porodem; u płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia)). Jeśli leczenie b-adrenolitykami jest konieczne, zaleca się stosowanie wybiórczych b1-adrenolityków. Bisoprolol nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli stosowanie bisoprololu zostanie uznane za konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez łożysko i rozwój płodu. W razie niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój płodu należy rozważyć inne leczenie. Noworodek musi pozostawać pod ścisłą obserwacją. Objawów hipoglikemii i bradykardii należy na ogół spodziewać się w 1-szych 3 dobach życia. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po zastosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, choć nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE nie zostanie uznane za konieczne, leczenie pacjentek planujących ciążę należy zmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać, a w razie konieczności należy rozpocząć leczenie alternatywne. Stwierdzono, że narażenie na inhibitory ACE w II i III trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). W przypadku narażenia na inhibitory ACE od II trymestru ciąży zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki płodu. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Nie zaleca się stosowania leku w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania bisoprololu. Ponieważ nie są dostępne żadne dane dotyczące stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania ramiprylu w tym okresie i preferuje się inne produkty lecznicze o dokładniej określonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Brak danych klinicznych dotyczących płodności po zastosowaniu leku.

Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie, zimne kończyny, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, osłabienie i uczucie zmęczenia. Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel oraz reakcje spowodowane niedociśnieniem. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia/agranulocytoza. Bisoprolol. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (rzadko) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zaburzenia snu, depresja; (rzadko) koszmary senne, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; (rzadko) omdlenie. Zaburzenia oka: (rzadko) zmniejszone wydzielanie łez (do rozważenia, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych); (bardzo rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (bardzo często) bradykardia; (często) nasilenie niewydolności serca; (niezbyt często) zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze i skutki związane z niedociśnieniem, wrażenie ziębnięcia lub drętwienia kończyn; (niezbyt często) niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, zaparcia, nudności, biegunka, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) reakcje nadwrażliwości (świąd, zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), wysypka); (bardzo rzadko) łuszczyca, wysypka o typie pęcherzycy lub lisza na skórze lub błonach śluzowych, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) kurcze mięśni, osłabienie mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) zaburzenia potencji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie, uczucie zmęczenia. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększone stężenia triglicerydów. Ramipryl. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) eozynofilia; (rzadko) agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; (nieznana) niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zwiększenie stężenia potasu we krwi, odwracalne po odstawieniu; (niezbyt często) jadłowstręt, zmniejszenie apetytu; (nieznana) hipoglikemia, zmniejszenie stężenia sodu we krwi. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zmiany nastroju, zaburzenia snu; (bardzo rzadko) splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, omdlenie; (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zaburzenia smaku, parestezja, senność; (nieznana) niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia widzenia; (rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) szumy uszne, zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca, częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze i skutki związane z niedociśnieniem, niedociśnienie ortostatyczne; (niezbyt często) nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy); (rzadko) zapalenie naczyń krwionośnych; (nieznana) objaw Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok; (niezbyt często) skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność; (niezbyt często) zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki; (nieznana) aftowe zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub stężenia bilirubiny sprzężonej; (rzadko) żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby; (nieznana) cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) świąd, obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i/lub krtani, nadmierna potliwość; (rzadko) pokrzywka; (bardzo rzadko) reakcje nadwrażliwości na światło; (nieznana) nasilenie łuszczycy, rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens-Johnsona, łuszczyca, wysypka o typie pęcherzycy lub lisza na skórze lub błonach śluzowych, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni, ból mięśni; (niezbyt często) ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zwiększone oddawanie moczu, nasilenie występującego wcześniej białkomoczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenie erekcji, zmniejszenie libido; (nieznana) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie, uczucie zmęczenia, ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) obrzęki obwodowe, gorączka. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; (rzadko) zmniejszone stężenie hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH).

Brak informacji na temat przedawkowania produktu u ludzi. Bisoprolol. Ogólnie, najczęstsze objawy przedawkowania leków b-adrenolitycznych to: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Dotychczas zgłoszono kilka przypadków przedawkowania (maksymalnie: 2000 mg) bisoprololu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, u których wystąpiła bradykardia i/lub niedociśnienie tętnicze; wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia. Istnieją znaczne, indywidualne różnice dotyczące wrażliwości na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu; prawdopodobnie pacjenci z niewydolnością serca są bardzo wrażliwi. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem oraz zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Z ograniczonych danych wynika, że bisoprolol tylko w niewielkim stopniu można usunąć za pomocą dializy. Na podstawie spodziewanego działania farmakologicznego oraz zaleceń dla innych b-adrenolityków należy rozważyć następujące postępowanie, o ile jest to uzasadnione klinicznie. Bradykardia: podać dożylnie atropinę. Jeśli reakcja jest niewystarczająca, można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym. W niektórych przypadkach może być konieczne przezżylne wszczepienie stymulatora serca. Niedociśnienie tętnicze: należy podać dożylnie płyny i leki obkurczające naczynia. Korzystne może być dożylne podanie glukagonu. Blok przedsionkowo-komorowy (II lub III stopnia): należy monitorować stan pacjenta i podać izoprenalinę we wlewie dożylnym lub przezżylnie wszczepić stymulator serca. Ostre pogorszenie niewydolności serca: podać dożylne leki moczopędne, leki o działaniu inotropowym dodatnim, leki rozszerzające naczynia. Skurcz oskrzeli: podać leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalina, b2-sympatykomimetyki i/lub aminofilina. Hipoglikemia: podać dożylnie glukozę. Ramipryl. Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i podtrzymujący. Zalecane postępowanie to przede wszystkim detoksykacja (płukanie żołądka, podanie adsorbentów) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest słabo usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Bisoprolol jest b1-adrenolitykiem o dużej wybiórczości, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie małe powinowactwo do receptorów b2 mięśni gładkich oskrzeli i naczyń, jak również do receptorów b2, związanych z regulacją metaboliczną. Dlatego zazwyczaj bisoprolol nie wywiera wpływu na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów b2. Wybiórcze działanie na receptory b1-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych. Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje konwersję angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne - angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy - czynnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych.

1 kaps. twarda zawiera 5 mg lub 10 mg ramiprylu oraz 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg bisoprololu fumaranu.