Leczenie produktem z prednizonem lub prednizolonem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu raka gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem terapii produktem należy ustalić dodatni status BRCA za pomocą zwalidowanej metody badawczej. Zalecana dawka początkowa produktu wynosi 200 mg/1000 mg (2 tabl. zawierające 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu), jako pojedyncza dawka dobowa podawana w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia (patrz „Sposób podawania” poniżej). Tabl. 50 mg/500 mg jest dostępna w celu zmniejszenia dawki. Kastracja medyczna za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) powinna być kontynuowana podczas leczenia u pacjentów nie poddanych kastracji chirurgicznej. Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu. Produkt leczniczy stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu/dobę. Czas trwania terapii. Należy leczyć pacjentów do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki produktu, prednizonu lub prednizolonu, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i powrócić do normalnego schematu dawkowania następnego dnia. Nie wolno przyjmować dodatkowych tabl. w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Niehematologiczne działania niepożądane. U pacjentów, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane stopnia ł3, należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia produktem, dopóki objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Hematologiczne działania niepożądane. U pacjentów, u których wystąpi toksyczność hematologiczna stopnia ł3 lub nieakceptowalna, podawanie produktu należy raczej wstrzymać, niż odstawiać go całkowicie i rozważyć leczenie wspomagające. Produkt należy całkowicie odstawić, jeśli toksyczność hematologiczna nie powróciła do akceptowalnego poziomu w ciągu 28 dni od wstrzymania podawania. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii. Stopień 1. Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie. Stopień 2. Monitorowanie co najmniej raz w tyg. i rozważenie wstrzymania stosowania produktu do czasu powrotu do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Należy wznowić stosowanie produktu z zaleceniem cotyg. monitorowania przez 28 dni po ponownym rozpoczęciu podawania. Stopień ł3. Wstrzymać stosowanie produktu i monitorować co najmniej raz w tyg., aż płytki krwi i neutrofile powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Następnie wznowić stosowanie produktu lub, jeśli to uzasadnione, zastosować 2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). Zaleca się cotyg. kontrolę morfologii krwi przez 28 dni po wznowieniu dawkowania lub rozpoczęciu stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl. 50 mg/500 mg). W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Drugie wystąpienie ł stopnia 3. Wstrzymać stosowanie produktu i monitorować co najmniej raz w tyg., aż płytki krwi i/lub neutrofile powrócą do stopnia 1. Dalsze leczenie należy rozpocząć od 2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). Cotyg. monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem o mniejszej mocy. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl. 50 mg/500 mg) należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Jeśli pacjent otrzymywał już tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia. Trzecie wystąpienie ł stopnia 3. Należy trwale odstawić leczenie, szczegóły patrz ChPL. Dalsze podawanie produktu można wznowić tylko wtedy, gdy toksyczność spowodowana trombocytopenią i neutropenią zmniejszy się do stopnia 1. lub ustąpi do poziomu wyjściowego. Leczenie można wznowić stosując mniejszą moc produktu 50 mg/500 mg (2 tabl.). Najczęstsze działania niepożądane, patrz ChPL. W przypadku niedokrwistości stopnia ł3 należy przerwać podawanie produktu i zastosować leczenie wspomagające do czasu powrotu do stopnia ł2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki (2 tabl. 50 mg/500 mg), jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku niedokrwistości wymieniono poniżej. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku anemii. Stopień 1. Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie. Stopień 2. Co najmniej cotyg. monitorowanie przez 28 dni, jeśli niedokrwistość wyjściowa miała stopień Ł1. Stopień ł3. Wstrzymać stosowanie produktu i zapewnić leczenie wspomagające z monitorowaniem co najmniej raz w tyg. do czasu powrotu do stopnia Ł2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki [2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg)], jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Drugie wystąpienie ł stopnia 3. Wstrzymać podawanie produktu, zapewnić leczenie wspomagające i monitorować co najmniej raz w tyg. do czasu powrotu do stopnia Ł2. Dalsze leczenie należy rozpocząć od 2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). Cotyg. monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem o mniejszej mocy. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Jeśli pacjent otrzymywał już tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia. Trzecie wystąpienie ł stopnia 3. Należy rozważyć trwałe odstawienie leczenia produktem na podstawie oceny klinicznej, szczegóły patrz ChPL. Hepatotoksyczność. U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność ł stopnia 3 (zwiększenie aktywności AlAT lub zwiększenie aktywności AspAT ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy przerwać leczenie produktem i dokładnie monitorować czynność wątroby. Ponowne rozpoczęcie leczenia może nastąpić tylko po przywróceniu wyników badań czynności wątroby do wartości wyjściowych pacjenta i przy zmniejszeniu dawki do 1 tabl. produktu o zwykłej mocy (co odpowiada 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu). U pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu należy monitorować aktywność aminotransferaz w surowicy co najmniej co 2 tyg. przez 3 m-ce, a następnie co m-c. W przypadku nawrotu hepatotoksyczności po zastosowaniu zmniejszonej dawki 100 mg/500 mg/dobę (1 tabl.), należy przerwać leczenie produktem. Jeśli u pacjentów podczas stosowania produktu wystąpi ciężka hepatotoksyczność AlAT lub AspAT 20 razy większe od GGN), leczenie należy całkowicie odstawić. Należy całkowicie odstawić produkt leczniczy u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 x GGN i bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN, przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie tych wartości. Zalecana obserwacja. Badanie pełnej morfologii krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, co tydz. przez pierwszy m-c, co 2 tyg. przez następne 2 m-ce, a następnie monitorować co m-c przez pierwszy rok, a potem co drugi m-c przez pozostały okres leczenia, w celu monitorowania istotnych klinicznie zmian jakiegokolwiek parametru hematologicznego. Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 3 m-ce leczenia, następnie co m-c przez pierwszy rok, a następnie co drugi m-c przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl.) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co 2 tyg. przez 6 tyg. ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron, przed wznowieniem regularnego monitorowania. Potas w surowicy powinien być monitorowany co m-c przez pierwszy rok, a następnie co drugi m-c przez cały okres leczenia. Kontrola ciśnienia krwi powinna odbywać się co tydz. przez pierwsze 2 m-ce, co m-c przez pierwszy rok, a następnie co drugi m-c przez cały okres leczenia. U pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią lub u tych, u których hipokaliemia rozwinie się podczas leczenia produktem, należy rozważyć utrzymanie stężenia potasu na poziomie ł4,0 mM. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek produktu podczas podawania pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można przewidzieć dostosowania dawki. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść powinna wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż należy prowadzić ścisłe monitorowanie zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na niraparyb. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, produkt może być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem, a pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Dzieci i młodzież. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży.

Tabl. należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz/dobę. Produkt należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. W celu uzyskania optymalnego wchłaniania, tabl. należy połykać w całości, popijając wodą, nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przystąpieniem do pracy lub podaniem produktu. Kobiety, które są lub mogą zajść w ciążę powinny nosić rękawiczki podczas pracy z tabl.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Stosowanie produktu leczniczego z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

U pacjentów leczonych produktem zgłaszano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia). Badanie pełnej morfologii krwi co tydz. przez pierwszy m-c, co 2 tyg. przez następne 2 m-ce, a następnie comiesięczne monitorowanie przez pierwszy rok, a potem co drugi m-c przez resztę leczenia jest zalecane w celu monitorowania, czy podczas leczenia nie występują klinicznie istotne zmiany jakiegokolwiek parametru hematologicznego. W zależności od indywidualnych wartości laboratoryjnych, uzasadnione może być cotyg. monitorowanie przez drugi m-c. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka, uporczywa toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, która nie ustąpi w ciągu 28 dni od przerwania leczenia, należy trwale odstawić produkt. Ze względu na ryzyko małopłytkowości, inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają liczbę płytek krwi, należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących produkt. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl.) po przerwaniu dawkowania z powodu hematologicznych działań niepożądanych, należy monitorować czynność wątroby co 2 tyg. przez 6 tyg. ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron, przed wznowieniem regularnego monitorowania. Produkt może powodować nadciśnienie tętnicze, a istniejące wcześniej nadciśnienie powinno być odpowiednio kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia produktem. Ciśnienie krwi należy kontrolować co najmniej raz w tyg. przez 2 m-ce, następnie monitorować co m-c przez pierwszy rok, a następnie co drugi m-c podczas leczenia produktem. Produkt może powodować hipokaliemię i zastój płynów jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykoidów, wynikającego z hamowania CYP17. Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia produktem, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy korygować i kontrolować hipokaliemię i zastój płynów. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy co 2 tyg. przez 3 m-ce, a następnie co m-c, monitorować zastój płynów (przyrost mc., obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. Produkt leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowonaczyniowymi w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących produkt należy zoptymalizować zarządzanie czynnikami ryzyka chorób serca (w tym nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy), a pacjentów tych należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby serca. Octan abirateronu, składnik produktu, zwiększa stężenie mineralokortykoidów i niesie ze sobą ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nadmiar mineralokortykoidów może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Wcześniejsza ekspozycja na terapię deprywacji androgenów (ang. ADT), jak również zaawansowany wiek, stanowią dodatkowe ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z badania MAGNITUDE wykluczono pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca, na którą składały się: zawał serca, tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 m-cy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca klasy II do IV wg NYHA lub wartość frakcji wyrzutowej serca <50%. Pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie należy poddać optymalizacji klinicznej i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia objawów. Jeśli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca, należy rozważyć odstawienie produktu. W badaniu MAGNITUDE ciężkie zakażenia, w tym zakażenia COVID-19 ze skutkiem śmiertelnym, występowały częściej u pacjentów leczonych produktem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Ciężkie zakażenia mogą wystąpić przy braku neutropenii i/lub leukopenii. W badaniu MAGNITUDE, przypadki PE odnotowano u pacjentów leczonych produktem z większą częstością w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z wcześniejszym występowaniem PE lub zakrzepicy żylnej w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na kolejne wystąpienie. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych PE. Jeśli wystąpią kliniczne cechy PE, należy niezwłocznie ocenić pacjentów, a następnie zastosować odpowiednie leczenie. Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może przebiegać z szybko narastającymi objawami, takimi jak: napady drgawek, bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie zespołu PRES wymaga potwierdzenia za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). Pojawiły się doniesienia o wystąpieniu zespołu PRES u pacjentek otrzymujących 300 mg niraparybu (składnik produktu) jako monoterapię w populacji chorych na raka jajnika. W badaniu MAGNITUDE, wśród pacjentów z rakiem prostaty leczonych 200 mg niraparybu, nie odnotowano przypadków zespołu PRES. W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy całkowicie odstawić leczenie produktem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hepatotoksyczność została uznana za istotne zidentyfikowane ryzyko dla octanu abirateronu, składnika produktu. Mechanizm hepatotoksyczności octanu abirateronu nie jest w pełni poznany. Pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja NCI) oraz pacjenci z klasą B i C w skali Child Turcotte-Pugh zostali wykluczeni z badań nad złożonym produktem. W badaniu MAGNITUDE i we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia leków ryzyko hepatotoksyczności zostało ograniczone poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub istotnymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby (bilirubina całkowita w surowicy > x 1,5 GGN lub bilirubina bezpośrednia >1 x GGN oraz AspAT lub AlAT > 3 x GGN). W badaniach klinicznych niezbyt często stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania lub całkowitego odstawienia leczenia. Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 3 m-ce leczenia, następnie co m-c przez pierwszy rok, a następnie co drugi m-c przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl.) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co 2 tyg. przez 6 tyg. ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron, przed wznowieniem regularnego monitorowania. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Wystąpienie podwyższonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym powinno niezwłocznie skutkować przerwaniem leczenia. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy przerwać leczenie produktem i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT >20 x GGN. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT >3 x GGN i bilirubiny całkowitej >2 x GGN przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie aktywności. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu w tej populacji. Wykazano, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh lub jakiekolwiek zwiększenie aktywności AspAT i steżenia bilirubiny całkowitej >1,5 x - 3 x GGN) zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na abirateron i niraparyb. Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności dawek wielokrotnych produktu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść wyraźnie powinna przewyższać możliwe ryzyko. Nie należy stosować produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu (składnika produktu) z prednizonem lub prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (metabolizowane przy udziale CYP2C8); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. MDS/AML, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym, zgłaszano w badaniach dotyczących raka jajnika u pacjentek, które otrzymywały 300 mg niraparybu (składnik produktu). W badaniu MAGNITUDE nie obserwowano przypadków MDS/AML u pacjentów leczonych 200 mg niraparybu i 1000 mg octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem. W przypadku podejrzenia MDS/AML lub przedłużającej się toksyczności hematologicznej, która nie ustąpiła po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, pacjent powinien zostać skierowany do hematologa w celu dalszej oceny. W przypadku potwierdzenia MDS i/lub AML, leczenie produktem należy trwale odstawić, a pacjent powinien być poddany odpowiedniemu leczeniu. Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niedoczynności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykoidów (patrz informacja powyżej). Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie octanu abirateronu (składnik produktu leczniczego) w skojarzeniu z glikokortykoidami może nasilić to działanie. Leczenie produktem i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z terapią Ra-223 jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności wśród bezobjawowych lub łagodnie objawowych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, co zaobserwowano w badaniach klinicznych octanu abirateronu, składnika produktu. Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. Stosowanie glikokortykoidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów leczonych produktem nie zgłaszano przypadków miopatii i rabdomiolizy. W badaniach monoterapii octanem abirateronu (składnik produktu), większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt może wystąpić: astenia, zmęczenie, zawroty głowy lub trudności z koncentracją. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Interakcje farmakokinetyczne. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje produktu. Interakcje, które zostały zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi składnikami produktu (niraparyb lub octan abirateronu) określają interakcje, które mogą wystąpić w przypadku produktu. Wpływ innych produktów leczniczych na niraparyb lub octan abirateronu. Induktory i inhibitory CYP3A4: abirateron jest substratem CYP3A4. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę - silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg/dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUCµ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii produktem należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. W innym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Wpływ niraparybu lub octanu abirateronu na inne produkty lecznicze. Substraty CYP2D6: abirateron jest inhibitorem CYP2D6. W badaniu klinicznym określającym wpływ octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem (AAP) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 to: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol. Substraty CYP2C8: abirateron jest inhibitorem CYP2C8. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu, substratu CYP2C8, zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z substratem CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem ze względu na składnik octan abirateronu. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid. Interakcje farmakodynamiczne. Nie badano stosowania produktu jednocześnie ze szczepionkami lub środkami immunosupresyjnymi. Dane dotyczące niraparybu w połączeniu z cytotoksycznymi produktami leczniczymi są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami, środkami immunosupresyjnymi lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT: ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. Stosowanie ze spironolaktonem: spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem.

Nie wiadomo czy składniki produktu lub ich metabolity są wykrywalne w nasieniu. Podczas leczenia i przez 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu: wymagane jest stosowanie prezerwatywy, jeśli pacjent podejmuje aktywność seksualną z kobietą w ciąży; w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produktu leczniczego nie stosuje się u kobiet. Nie ma danych ze stosowania produktu u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy może potencjalnie powodować uszkodzenia płodu w oparciu o mechanizm działania obu składników oraz wyniki badań na zwierzętach z octanem abirateronu. Badania toksyczności rozwojowej i reprodukcyjnej na zwierzętach nie były prowadzone z niraparybem. Karmienie piersią: produktu leczniczego nie stosuje się u kobiet. Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu. W badaniach na zwierzętach płodność samców była zmniejszona podczas stosowania niraparybu lub octanu abirateronu, ale skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu opiera się na danych z badania fazy 3., randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, kohorta 1 MAGNITUDE (N=212). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni występującymi u >10% w ramieniu niraparyb plus AAP były: niedokrwistość (52,4%), nadciśnienie (34,0%), zaparcia (34,0%), zmęczenie (31,1%), nudności (25,0%), trombocytopenia (24,1%), duszność (18,9%), ból stawów (18,4%), ból pleców (17,9%), astenia (17,0%), neutropenia (16,0%), zmniejszony apetyt (15,6%), hipokaliemia (15,6%), wymioty (15,1%), zawroty głowy (13,2%), ból brzucha (12,7%), hiperglikemia (12,7%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (11,8%), zmniejszenie mc. (11,8%), bezsenność (11,3%), leukopenia (10,8%), limfopenia (10,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (10,4%) i zakażenie dróg moczowych (10,4%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.-4. były: niedokrwistość (30,7%), nadciśnienie tętnicze (16,5%), trombocytopenia (8,5%), neutropenia (6,6%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (5,7%) i hipokaliemia (5,7%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie dróg moczowych; (często) zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła; (niezbyt często) posocznica moczowa, zapalenie spojówek. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: (bardzo często) niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia; (nieznana) pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) nadwrażliwość (w tym anafilaksja). Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) niedoczynność nadnerczy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, hiperglikemia; (często) hipertriglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, lęk; (niezbyt często) stan splątania; (nieznana) upośledzenie funkcji poznawczych. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) ból głowy, zaburzenia poznawcze; (niezbyt często) zaburzenia smaku; (nieznana) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. PRES). Zaburzenia serca: (często) tachykardia, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał serca, dusznica bolesna; (niezbyt często) wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (nieznana) przełom nadciśnieniowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność; (często) kaszel, zatorowość płucna, zapalenie płuc; (niezbyt często) krwotok z nosa; (nieznana) alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha; (często) dyspepsja, biegunka, wzdęcie brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) nadwrażliwość na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców, bóle stawów; (często) bóle mięśniowe; (nieznana) miopatia, rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) hematuria. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, osłabienie; (często) obrzęk obwodowy. Badania laboratoryjne bardzo często zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie mc., zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT; (niezbyt często) zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) złamania, szczegóły patrz ChPL. Toksyczne działania hematologiczne (niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia), w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, są najczęstszymi działaniami niepożądanymi przypisywanymi niraparybowi (składnik produktu). Toksyczności te występowały na ogół w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia, a częstość ich występowania zmniejszała się z czasem. W badaniu MAGNITUDE i innych badaniach produktu, następujące parametry hematologiczne były kryteriami włączenia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ł1500 µl; płytki krwi ł100000 µl i hemoglobina ł9 g/dl. Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi radzono sobie za pomocą monitorowania laboratoryjnego i modyfikacji dawki. W badaniu MAGNITUDE niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym (52,4%) i najczęściej obserwowanym zdarzeniem stopnia 3.-4. (30,7%). Niedokrwistość występowała wcześnie w trakcie terapii (mediana czasu do wystąpienia 64 dni). W badaniu MAGNITUDE przerwanie dawki wystąpiło u 24,1%, a zmniejszenie dawki u 13,7% pacjentów. 27% pacjentów otrzymało co najmniej jedno przetoczenie czerwonych krwinek związane z wystąpieniem niedokrwistości. Niedokrwistość była przyczyną odstawienia leku u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów (2,8%). W badaniu MAGNITUDE u 24,1% leczonych pacjentów wystąpiła małopłytkowość, a u 8,5% pacjentów małopłytkowość osiągnęła stopień 3.-4. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia pierwszego objawu wynosiła 71 dni. W badaniu MAGNITUDE małopłytkowość opanowano poprzez modyfikację dawki (przerwanie w 11,3% i zmniejszenie w 2,8%) oraz przetoczenie płytek krwi (3,8%), jeśli było to wskazane. Przerwanie leczenia wystąpiło u 0,5% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE u 1,9% pacjentów wystąpiło zdarzenie krwotoczne nie zagrażające życiu. W badaniu MAGNITUDE u 16,0% pacjentów wystąpiła neutropenia, przy czym neutropenię stopnia 3-4 odnotowano u 6,6% pacjentów. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do pierwszego zgłoszenia neutropenii wynosiła 65 dni. Neutropenia doprowadziła do przerwania leczenia u 6,6% pacjentów i zmniejszenia dawki u 1,4%. Nie odnotowano przerwania leczenia z powodu neutropenii. W badaniu MAGNITUDE u 0,9% pacjentów występowało współistniejące zakażenie. Nadciśnienie tętnicze jest działaniem niepożądanym dla obu składników produktu, a pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (utrzymującym się skurczowym ciśnieniem tętniczym [BP] ł160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem tętniczym ł100 mmHg) zostali wykluczeni we wszystkich badaniach dotyczących terapii skojarzonej. Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 34% pacjentów, z czego 16,5% miało stopień ł3. Mediana czasu do wystąpienia nadciśnienia wynosiła 60,5 dni. Nadciśnienie było kontrolowane za pomocą dodatkowych produktów leczniczych. Pacjenci powinni mieć kontrolowane ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania produktu, a ciśnienie krwi powinno być monitorowane podczas leczenia. W badaniu MAGNITUDE częstość występowania TEAE zaburzeń pracy serca (wszystkich stopni) była podobna w obu ramionach, z wyjątkiem kategorii arytmii, gdzie zdarzenia niepożądane obserwowano u 13,2% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 7,6% pacjentów w ramieniu placebo i AAP. Większa częstość występowania arytmii była w dużej mierze spowodowana zdarzeniami o niskim stopniu nasilenia w postaci kołatania serca, tachykardii i arytmii przedsionkowej. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń arytmii wynosiła 81 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 262 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia arytmii ustąpiły u 64,3% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 62,5% osób w ramieniu placebo i AAP. Częstość występowania niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, przewlekłej niewydolności serca, zastoinowej niewydolności serca wynosiła 2,8% w ramieniu niraparyb i AAP vs. 1,9% w ramieniu placebo i AAP. Mediana czasu do wystąpienia AESI niewydolności serca wynosiła 312 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 83 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane z niewydolnością serca ustąpiły u 16,7% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP oraz 25% pacjentów w ramieniu placebo i AAP. Zgrupowany termin choroby niedokrwiennej serca (obejmujący preferowane terminy dławicy piersiowej, ostrego zawału serca, ostrego zespołu wieńcowego, niestabilnej dławicy piersiowej i miażdżycy tętnic wieńcowych) wystąpił u 5,2% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP w porównaniu z 4,7% w ramieniu placebo i AAP. Mediana czasu do wystąpienia AESI choroby niedokrwiennej serca wynosiła 684 dni w ramieniu niraparyb i AAP i 296 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane z chorobą niedokrwienną serca ustąpiły u 81,8% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i 80% pacjentów w ramieniu placebo i AAP. Całkowita częstość występowania hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE była podobna w ramionach niraparyb i AAP (14,2%) oraz placebo i AAP (12,8%). Większość z tych zdarzeń stanowiło podwyższenie aktywności aminotransferaz małego stopnia. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,4% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP, a zdarzenie stopnia 4. wystąpiło tylko u jednego pacjenta (0,5%). Częstość występowania SAE wynosiła również 1,4%. Mediana czasu do wystąpienia hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE wynosiła 43 dni. Z hepatotoksycznością radzono sobie poprzez przerwanie dawkowania u 1,9% i zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE 0,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności. Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży z zastosowaniem produktu leczniczego Akeega.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania produktu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.

Produkt leczniczy to połączenie niraparybu, inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) i octanu abirateronu (prolek abirateronu), inhibitora CYP17 ukierunkowanego na dwie zależności onkogenne u pacjentów z mCRPC i mutacjami genów HRR. Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP-1 i PARP-2, które odgrywają rolę w naprawie DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczność indukowana niraparybem może wiązać się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zwiększonym tworzeniem kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórki. Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17a--hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17a-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykoidów w nadnerczach. Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. LHRH) lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią).

1 tabl. powl. zawiera tosylan niraparybu jednowodny w ilości równoważnej 50 mg lub 100 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu w ilości równoważnej 446 mg abirateronu.