Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Zalecana dawka początkowa produktu wynosi 8 mg doustnie raz/dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz/dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa. Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki produktu, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu. Nie należy przyjmować dodatkowych tabl. w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Schemat zmniejszania dawki produktu leczniczego. Dawka 9 mg (np. 3 tabl. 3 mg). 1. redukcja dawki: 8 mg (np. 2 tabl. 4 mg); 2. redukcja dawki: 6 mg (2 tabl. 3 mg); 3. redukcja dawki: 5 mg (1 tabl. 5 mg); 4. redukcja dawki: 4 mg (1 tabl. 4 mg); 5. redukcja dawki: stop. Dawka 8 mg (np. 2 tabl. 4 mg). 1. redukcja dawki: 6 mg (2 tabl. 3 mg); 2. redukcja dawki: 5 mg (1 tabl. 5 mg); 3. redukcja dawki: 4 mg (1 tabl. 4 mg); 4. redukcja dawki: stop. Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii. Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR. Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co m-c. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem leczniczym należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru). Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu leczniczego po zwiększeniu dawki. W przypadku stężenia fosforanów ł5,5 mg/dl (1,75 mmol/l), należy ograniczyć spożycie fosforanów do 600-800 mg/dobę. <6,99 mg/dl (<2,24 mmol/l): kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce; 7,00-8,99 mg/dl (2,25-2,90 mmol/l): kontynuować leczenie produktem leczniczym. Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl. Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ł7,00 mg/dl przez okres 2 m-cy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią; 9,00-10,00 mg/dl (2,91-3,20 mmol/l): wstrzymać leczenie produktem do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotyg. badania). Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości <7,00 mg/dl. Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki. Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ł9,00 mg/dl przez okres 1 m-ca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią; >10,00 mg/dl (>3,20 mmol/l): wstrzymać leczenie produktem leczniczym do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotyg. badania). Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ł10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tyg., produkt leczniczy należy odstawić na stałe. Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3. spowodowana hiperfosfatemią: odstawić na stałe produkt leczniczy. Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku. Leczenie produktem leczniczym należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem. Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu leczniczego. Stopień 1. Bezobjawowe lub łagodne objawy; tylko obserwacje kliniczne lub diagnostyczne, lub nieprawidłowy wynik testu siatki Amslera: skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego do czasu jego przeprowadzenia. Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu w tej samej dawce. Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać podawanie produktu do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tyg. od badania okulistycznego, leczenie należy wznowić od następnej niższej dawki. Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem należy monitorować nawrót choroby co 1-2 tyg. przez m-c, a następnie w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Stopień 2. Umiarkowany; ograniczenie instrumentalnych czynności życia codziennego odpowiednich dla wieku: natychmiast wstrzymać podawanie produktu i skierować na badanie okulistyczne. Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki. W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak objawów) w ciągu 4 tyg. od badania okulistycznego, należy wznowić leczenie produktem leczniczym w kolejnej niższej dawce. Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem należy monitorować nawrót choroby co 1-2 tyg. przez m-c, a następnie w zależności od potrzeb klinicznych. Stopień 3. Ciężkie lub istotne medycznie, ale niezagrażające bezpośrednio wzrokowi; ograniczające samodzielne czynności życia codziennego: natychmiast wstrzymać podawanie produktu i skierować na badanie okulistyczne. Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak objawów) w ciągu 4 tyg., leczenie produktem leczniczym można wznowić w dawce o 2 poziomy niższej. Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem należy monitorować nawrót choroby co 1-2 tyg. przez m-c, a następnie w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu. Stopień 4. Konsekwencje zagrażające wzrokowi; ślepota (20/200 lub gorsza): trwałe zaprzestanie stosowania produktu. Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji, szczegóły patrz ChPL. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych. Podczas stosowania produktu obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia paznokci. Stopień 1.: kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce. Stopień 2.: wstrzymać podawanie produktu z ponowną oceną za 1-2 tyg. Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia Ł1. lub wyjściowego w ciągu 2 tyg., należy wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tyg., i zmniejszy się do Ł stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki. Stopień 3.: wstrzymać podawanie produktu, z ponowną oceną za 1-2 tyg. Po zmniejszeniu objawów do stopnia Ł1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki. Stopień 4.: zaprzestać stosowania produktu. Sucha skóra i toksyczność dla skóry. Stopień 1.: kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce. Stopień 2.: kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce. Stopień 3.: wstrzymać podawanie produktu (do 28 dni) z cotyg. ponowną oceną stanu klinicznego. Po zmniejszeniu objawów do stopnia Ł1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki. Stopień 4.: zaprzestać stosowania produktu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Stopień 1.: kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce. Stopień 2.: wstrzymać leczenie produktem, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem. Wstrzymać leczenie produktem, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydz. Jeśli leczenie produktem zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tyg. Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia Ł1. lub wyjściowego w ciągu 2 tyg., należy wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tyg., i zmniejszy się do Ł stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki. Stopień 3.: wstrzymać podawanie produktu, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tyg. Po ustąpieniu objawów do stopnia Ł1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki. Stopień 4.: zaprzestać stosowania produktu. Suchość w jamie ustnej. Stopień 1.: kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce. Stopień 2.: kontynuować podawanie produktu w dotychczasowej dawce. Stopień 3.: wstrzymać podawanie produktu (do 28 dni), z cotyg. ponowną oceną stanu klinicznego. Po zmniejszeniu objawów do stopnia Ł1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego. Stopień 3.: wstrzymać podawanie produktu do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu w kolejnej niższej dawce. Stopień 4.: na stałe zaprzestać stosowania. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego.

Tabl. należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. OCT). Produkt może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. RPED)), powodujące ubytki pola widzenia. Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ł65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ł65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%). Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 h w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę. Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 m-cy leczenia, a następnie co 3 m-ce, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku. W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w ChPL. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tyg. lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4. W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Produkt leczniczy może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem leczniczym, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 m-cy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego m-ca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg/dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ł5,5 mg/dl. Suplementacja wit. D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z ChPL. Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np. cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Podczas leczenia produktem może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki - patrz ChPL. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem. Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych. Leczenie produktem należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem. Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i/lub filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem. Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem. Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i/lub kwaśnych pokarmów. Leczenie produktem należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem. U pacjentów otrzymujących produkt zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość. Podczas leczenia produktem należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Przed rozpoczęciem stosowania produktu u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie produktu z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki. Jednoczesne stosowanie produktu może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla Cmax i AUCĄ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Cmax erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUCĄ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów. Jeśli produkt jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu można dostosować zgodnie z tolerancją. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu ze względu na silne hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib. Średni stosunek Cmax i AUCĄ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co 2 do 3 tyg. w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maks. 9 mg. Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu można dostosować zgodnie z tolerancją. Wpływ produktu leczniczego na inne produkty lecznicze. Średnie współczynniki Cmax i AUCĄ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 h przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji. Średnie współczynniki Cmax i AUCĄ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. U pacjentów otrzymujących produkt należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie 14-21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.

W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Jednoczesne podawanie produktu może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Przed rozpoczęciem stosowania produktu u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych. W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem leczniczym i do 1 m-ca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 m-c po podaniu ostatniej dawki produktu. Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem. Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), centralna retinopatia surowicza (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), astenia (23,0%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), zmęczenie (20,3%), nudności (18,6%), zmniejszenie mc. (18,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18,0%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%), zaburzenia paznokci (10,2%) i ból brzucha (10,0%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%) TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia. Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz/dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 m-ca (zakres 0,1- 43,4 m-ca). Zaburzenia endokrynologiczne: (często) nadczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu; (często) hiperkalcemia, hipofosfatemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (bardzo często) centralna retinopatia surowicza, suchość oka; (często) wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia, zaćma, zapalenie powiek, zwiększone łzawienie. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zwapnienie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) krwawienie z nosa często suchość jamy nosowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha; (często) niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry; (często) onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia, hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka; (niezbyt często) krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry. Zaburzenia nerek i układu moczowego: (często) ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia, zmęczenie; (niezbyt często) suchość błony śluzowej. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: (bardzo często) niedokrwistość. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc., zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%). Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni. Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym m-cu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni. Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym. Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 m-cy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego m-ca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni. Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem. Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem. Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła].

Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.

Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. FGFR).

1 tabl. powl. zawiera 3 mg, 4 mg lub 5 mg erdafitynibu.