Ochronne działanie folinianu wapnia podczas stosowania metotreksatu. Dawkowanie i sposób podawania folinianu wapnia należy odnieść do dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu. Ponieważ schemat dawkowania folinianu wapnia w terapii ochronnej ściśle zależy od dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu, określany jest na podstawie protokołu dawkowania metotreksatu. Poniższe wytyczne mogą służyć jako przykład schematów dawkowania stosowanych u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci. U pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego, kiedy zaburzone jest wchłanianie jelitowe, folinian wapnia w terapii ochronnej należy podawać parenteralnie. Dawki powyżej 25-50 mg należy podawać parenteralnie ze względu na wysycenie jelitowego wchłaniania folinianu wapnia. Ochronne podanie folinianu wapnia jest konieczne w przypadku dawek metotreksatu przekraczających 2 NL/H/3594/001/DC 500 mg/m2 pc. Leczenie takie należy również rozważyć w przypadku podawania dawek w zakresie 100-500 mg/m2 pc. Dawkowanie i czas stosowania folinianu wapnia zależy przede wszystkim od rodzaju terapii i dawkowania metotreksatu, wystąpienia objawów działania toksycznego oraz indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu. Zazwyczaj pierwszą dawkę folinianu wapnia, wynoszącą 15 mg (6-12 mg/m2 pc.) należy podać w ciągu 12-24 h (najpóźniej 24 h) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu. Taką samą dawkę powtarza się co 6 h w ciągu 72 h. Po parenteralnym podaniu kilku dawek leczenie można zmienić na doustne. Jako uzupełnienie podawania folinianu wapnia, integralną część ochronnej terapii folinianem wapnia stanowi podjęcie środków zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymywanie obfitego tworzenia moczu i alkalizacja moczu). Należy kontrolować czynność nerek przez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. W ciągu 48 h od rozpoczęcia infuzji metotreksatu należy wykonać pomiar resztkowego stężenia metotreksatu we krwi, szczegóły patrz ChPL. Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym. Stosowane są różne dawki i schematy dawkowania, ale nie ustalono dawki optymalnej. Jako przykłady podano następujące schematy postępowania stosowane w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych i osób w podeszłym wieku. Nie ma danych dotyczących stosowania folinianu wapnia w połączeniu z 5-fluorouracylem u dzieci. Schemat 2-tyg.: folinian wapnia podaje się w dawce 200 mg/m2 pc. w 2-godz. infuzji dożylnej, następnie 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m2 pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w dawce 600 mg/m2 pc. w 22-godz. infuzji przez 2 kolejne dni (w dniu 1. i 2.), co 2 tyg. Schemat 1-tyg.: folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m2 pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, albo 200 mg/m2 pc. do 500 mg/m2 pc. w 2-godz. infuzji, oraz 5-fluorouracyl w dawce 500 mg/m2 pc. (bolus) w trakcie trwania (w środku) lub pod koniec infuzji folinianu wapnia. Schemat miesięczny: folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m2 pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub 200 mg/m2 pc. do 500 mg/m2 pc. w 2-godz. infuzji dożylnej i natychmiast podaje się 5-fluorouracyl w dawce 425 mg/m2 pc. lub 370 mg/m2 pc. (bolus), przez 5 kolejnych dni. Podczas leczenia skojarzonego z 5-fluorouracylem konieczne mogą być modyfikacje dawek 5-fluorouracylu i przerw w dawkowaniu wynikające ze stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i ograniczającej dawkę toksyczności, zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla 5-fluorouracylu. Nie jest wymagane zmniejszenie dawki folinianu. Liczba cykli leczenia zależy od decyzji lekarza. Odtrutka na antagonistów kwasu foliowego: trimetreksat, trimetoprim i pirymetaminę. Toksyczność trimetreksatu. Zapobieganie: folinian wapnia należy podawać codziennie podczas stosowania trimetreksatu i przez 72 h po podaniu ostatniej dawki leku. Folinian wapnia może być podawany dożylnie, w dawce 20 mg/m2 pc. w ciągu 5-10 minut, co 6 h, do całkowitej dawki dobowej wynoszącej 80 mg/m2 pc., lub doustnie w 4 dawkach po 20 mg/m2 pc. podawanych w jednakowych odstępach czasu. Dobowe dawki folinianu wapnia należy dostosować w zależności od nasilenia zmian hematologicznych wywołanych przez trimetreksat. Przedawkowanie (występuje prawdopodobnie po dawkach trimetreksatu większych niż 90 mg/m2 pc. bez jednoczesnego zastosowania folinianu wapnia): po zakończeniu podawania trimetreksatu, folinian wapnia stosuje się w dawce 40 mg/m2 pc. dożylnie co 6 h przez 3 dni. Toksyczność trimetoprimu: po zakończeniu leczenia trimetoprimem stosuje się 3-10 mg folinianu wapnia na dobę do powrotu liczby elementów morfotycznych krwi do wartości prawidłowych. Toksyczność pirymetaminy: w przypadku podawania dużych dawek pirymetaminy lub długotrwałego leczenia małymi dawkami, należy jednocześnie podawać folinian wapnia w dawce 5-50 mg/dobę, w zależności od obrazu krwi obwodowej.

Folinian wapnia należy podawać tylko we wstrzyk. domięśniowym lub dożylnym. Nie wolno go podawać dooponowo. Opisywano przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo. Podanie dożylne: folinianu wapnia nie należy podawać szybciej niż 160 mg na minutę, ze względu na zawartość wapnia w roztw. Infuzja dożylna: przed użyciem roztw. folinianu wapnia może być rozcieńczony 0,9% roztw. chlorku sodu lub 5% roztw. glukozy. Instrukcja rozcieńczania przed podaniem, patrz ChPL.

Znana nadwrażliwość na folinian wapnia lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niedokrwistość złośliwa lub inne rodzaje niedokrwistości wywołane niedoborem wit. B12. Inf. dotyczące stosowania folinianu wapnia z metotreksatem lub z 5-FU w czasie ciąży i karmienia piersią - patrz Ciąża i laktacja oraz ChPL zawierających metotreksat i 5-FU.

Folinian wapnia należy podawać tylko we wstrzyk. domięśniowym lub dożylnym. Nie wolno go podawać dooponowo. Opisywane były przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo. Folinian wapnia należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5-FU jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych. Stosowanie folinianu wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości wynikających z niedoboru wit. B12. Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii powodowanej przez leki cytotoksyczne, które są bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA (np. hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina). U pacjentów z padaczką leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i sukcynoimidem istnieje ryzyko częstszych napadów drgawkowych, na skutek zmniejszenia stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu. Dlatego podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu i w razie konieczności dostosowanie jego dawkowania. Folinian wapnia może zwiększyć toksyczność 5-FU, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą ograniczać dawkę, są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych, w tym jamy ustnej i/lub biegunka. Jeśli podczas stosowania folinianu wapnia z 5-FU wystąpią u pacjenta objawy toksyczności, dawkę 5-FU należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania 5-FU w monoterapii. Jednoczesnego stosowania 5-FU z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy (niezależnie od ich nasilenia), aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Biegunka może być objawem toksycznego działania na przewód pokarmowy, dlatego stan pacjentów z biegunką trzeba ściśle monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do zgonu. Jeśli wystąpi biegunka i/lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaleca się zmniejszenie dawki 5-FU do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5-FU. Folinianu wapnia nie wolno zasadniczo mieszać z 5-FU w tym samym wstrzyk. dożylnym ani w inf. U pacjentów leczonych 5-FU jednocześnie z folinianem wapnia należy kontrolować stężenie wapnia, a w razie zbyt małego jego stężenia - uzupełnić niedobory. W celu uzyskania szczegółowych inf. dotyczących zmniejszenia toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z ChPL metotreksatu. Folinian wapnia nie wpływa na inne niż hematologiczne działania toksyczne metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność na skutek wytrącania się metotreksatu i/lub jego metabolitów w nerkach. U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolność nerek i innych działań toksycznych metotreksatu (należy zapoznać się z ChPL metotreksatu). Występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu niewydolność nerek może być związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podawania folinianu wapnia w większych dawkach lub przez dłuższy czas. Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one zaburzać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu. Dotyczy to zwłaszcza guzów w obrębie OUN, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia. Oporność na leczenie metotreksatem wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam. W razie przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat, należy wdrożyć postępowanie jak w stanie wymagającym pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, należy zawsze brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki oddziałujące z metotreksatem (np. wpływające na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z albuminami surowicy). Dawki mniejsze niż 7 ml (70 mg). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy zawiera 3,3 mg (0,14 mmol) sodu na ml. Ilość tę należy uwzględnić u pacjentów z kontrolowaną zawartością sodu w diecie. Brak dowodów, by folinian wapnia wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podczas stosowania folinianu wapnia z antagonistą kwasu foliowego (np. kotrymoksazol, pirymetamina) skuteczność antagonisty kwasu foliowego może być albo zmniejszona, albo całkowicie zniesiona. Folinian wapnia może osłabiać działanie leków przeciwpadaczkowych (fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny i sukcynoimidu) oraz zwiększać w ten sposób częstość napadów padaczkowych (możliwe jest zmniejszenie w osoczu stężeń leków przeciwdrgawkowych będących induktorami enzymatycznymi, gdyż nasila się metabolizm wątrobowy, którego jednym z kofaktorów jest folinian). Wykazano, że jednoczesne podawanie folinianu wapnia z 5-FU zwiększa zarówno skuteczność jak i toksyczność 5-FU.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Nie przeprowadzono formalnych badań toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Nie dowiedziono, aby kwas foliowy podawany podczas ciąży działał niekorzystnie. Metotreksat można stosować w czasie ciąży jedynie w przypadku wyraźnych wskazań oraz gdy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. W razie konieczności stosowania metotreksatu lub innych antagonistów kwasu foliowego w czasie ciąży lub karmienia piersią, nie ma ograniczeń dotyczących stosowania folinianu wapnia w celu zmniejszenia lub przeciwdziałania toksyczności. Stosowanie 5-fluorouracylu jest zasadniczo przeciwwskazane w czasie ciąży i jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Odnosi się to również do jednoczesnego stosowania folinianu wapnia i 5-fluorouracylu. Należy również zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego metotreksat, innego antagonistę kwasu foliowego i 5-fluorouracyl. Nie wiadomo, czy folinian wapnia przenika do mleka kobiecego. Folinian wapnia można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów terapeutycznych.

Działania niepożądane odnotowane w obu wskazaniach terapeutycznych. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo rzadko) reakcje alergiczne, w tym rzekomoanafilaktyczne i/lub anafilaktyczne, pokrzywka. Zaburzenia psychiczne: (rzadko) bezsenność, pobudzenie i depresja po podaniu dużych dawek. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) zwiększenie częstości napadów drgawkowych u chorych na padaczkę. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaburzenia żołądkowo-jelitowe po podaniu dużych dawek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) gorączka (zgłaszana po podaniu folinianu wapnia w roztworze do wstrzykiwań). Leczenie skojarzone z 5-fluorouracylem. Zasadniczo profil bezpieczeństwa zależy od zastosowanego schematu leczenia 5-fluorouracylem i nasilenia toksycznego działania 5-fluorouracylu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (nieznana) hiperamonemia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niewydolność szpiku kostnego (również przypadki zakończone zgonem). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej i zapalenie czerwieni wargowej. Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia błon śluzowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia żołądka i jelit: schemat miesięczny: (bardzo często) wymioty i nudności. Nie występuje nasilenie innych działań toksycznych 5-fluorouracylu (np. neurotoksyczności).Schemat tygodniowy: (bardzo często) biegunka o dużym nasileniu i odwodnienie wymagające leczenia szpitalnego, a nawet prowadzące do zgonu.

Brak doniesień o następstwach podania znacznie większych dawek folinianu wapnia niż zalecane. Zbyt duże dawki folinianu wapnia mogą jednak znosić działanie chemioterapeutyczne antagonistów kwasu foliowego. W razie przedawkowania folinianu wapnia stosowanego jednocześnie z 5-FU należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi przedawkowania 5-FU.

Folinian wapnia jest solą wapniową kwasu 5-formylo-tetrahydrofoliowego. Jest czynnym metabolitem kwasu folinowego i niezbędnym koenzymem syntezy kwasów nukleinowych podczas terapii cytotoksycznej. Folinian wapnia jest często stosowany w celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Folinian wapnia i antagoniści kwasu foliowego wykorzystują ten sam przenośnik błonowy i współzawodniczą w transporcie do komórki, stymulując wypływ antagonistów kwasu foliowego. Folinian wapnia chroni także komórki przed działaniem antagonistów kwasu foliowego przez wysycenie puli zredukowanego folianu. Folinian wapnia jest źródłem już zredukowanego H4 folianu. W ten sposób omija on blokadę wywołaną antagonistami kwasu foliowego i jest wykorzystywany do wytwarzania rozmaitych koenzymów, podobnie jak kwas foliowy. Folinian wapnia jest również często stosowany w celu biochemicznego modulowania działania fluoropirymidyny (5-fluorouracyl) i zwiększenia jej działania cytotoksycznego. 5-FU hamuje aktywność syntazy tymidynowej (TS), enzymu uczestniczącego w biosyntezie pirymidyny. Folinian wapnia nasila hamowanie aktywności TS poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli folianu, a tym samym stabilizację kompleksu 5-FU-TS i zwiększenie aktywności. Ponadto, dożylne podanie folinianu wapnia może być stosowane w celu zapobiegania i leczenia niedoboru folianu, gdy nie można tego dokonać stosując kwas foliowy drogą doustną. Może to mieć miejsce podczas żywienia pozajelitowego i w ciężkich zaburzeniach wchłaniania. Jest on również wskazany w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej na skutek niedoboru kwasu foliowego, gdy podanie doustne nie jest możliwe.

1 ml roztw. do wstrzyk./inf. zawiera 10 mg kwasu folinowego w postaci folinianu wapnia.