Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i/lub CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i/lub CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5. Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i/lub rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane. Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne. Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5. Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (>200 mg 2x/dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu. Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki. Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5. Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6 Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez BCRP Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP. Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego. Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2, może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Substraty glukoronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT). Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednocześnie podawany produkt leczniczy według działania terapeutycznego. Leki przeciwdrgawkowe. Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (silne induktory cytochromu CYP3A4/5): stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A przez karbam azepinę, fenytoinę i długo- działające barbiturany, takie jak fenobarbital). Jednoczesne podanie izawukonazolu i karbamazepiny, fenytoiny i długo działających barbituranów, takich jak fenobarbital, jest przeciwwskazane. Leki przeciwbakteryjne. Ryfampicyna (silny induktor cytochromu CYP3A4/5): Izawukonazol: AUCtau: Ż 90%; Cmax: Ż 75% (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfampicyny jest przeciwwskazane. Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i ryfabutyny jest przeciwwskazane. Nafcylina (umiarkowany induktor cytochromu CY3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i nafcyliny jest przeciwwskazane. Klarytromycyna (silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek. Leki przeciwgrzybicze. Ketokonazol (silny inhibitor cytochromu CYP3A4/5): Izawukonazol AUCtau: 422% Cmax: 9% (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i ketokonazolu jest przeciwwskazane. Leki ziołowe. Dziurawiec (silny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu. (indukcja cytochromu CYP3A4). Jednoczesne podanie izawukonazolu i dziurawca jest przeciwwskazane. Leki immunosupresyjne. Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus (substraty cytochromu CYP3A4/5). Cyklosporyna: AUCinf: 29%; Cmax: 6%, Sirolimus: AUCinf: 84%; Cmax: 65%. Takrolimus: AUCinf: 125%, Cmax: 42% (hamowanie CYP3A4). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus: monitorowanie stężenia w osoczu i odpowiednie dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Mykofenolan mofetylu (MMF) (substrat UGT). Kwas mykofenolowy (MPA, aktywny metabolit): AUCinf: 35%; Cmax: Ż 11% (hamowanie cytochromu UGT). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. MMF: zaleca sie monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie MPA. Prednizon (substrat cytochromu CYP3A4). Prednizolon (aktywny metabolit): AUCinf: 8%; Cmax: Ż 4% (hamowanie cytochromu CYP3A4) Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje sie, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Opioidy. Krótko działające opiaty (alfentanyl, fentanyl) (substrat cytochromu CYP3A4/5). Brak badań. Stężenie krótko działających opiatów może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Krótko działające opioidy (alfentanyl, fentanyl): ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Metadon (substrat CYP3A4/5, 2B6 i 2C9). S-metadon (nieaktywny izomer opiatu) AUCinf: Ż 35%; Cmax: 1% 40% zmniejszenie okresu półtrwania w fazie eliminacji R-metadon (aktywny izomer opiatu). AUCinf: Ż 10%; Cmax: 4% (indukcja cytochromu CYP2B6). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metadon: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna) (substraty glikoproteiny P): brak badań. Stężenie alkaloidów Vinca może ulec zwiększeniu (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Alkaloidy Vinca: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Cyklofosfamid (substrat cytochromu CYP2B6): brak badań. Stężenie cyklofosfamidu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP2B6). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Cyklofosfamid: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności i zwiększenie dawki, jeżeli to konieczne. Metotreksat (substrat BCRP, OAT1, OAT3). Metotreksat: AUCinf: Ż 3%; Cmax: Ż11% 7-hydroksymetabolit: AUCinf: 29%; Cmax: 15% (Mechanizm działania nieznany). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metotreksat: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Inne leki przeciwnowotworowe (daunorubicyna, doksorubicyna, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (substraty BCRP): brak badań. Stężenia daunorubicyny, doksorubicyny, imatynibu, irynotekanu, lapatynibu, mitoksantronu, topotekanu mogą ulec zwiększeniu (hamowanie BCRP). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Daunorubicyna, doksorubicyna, i matynib, irynotekan, lapatynib, mitoksantron, topotekan: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Leki o działaniu przeciwwymiotnym. Aprepitant (łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Leki przeciwcukrzycowe. Metformina (substrat OCT1, OCT2 i MATE1). Metformina: AUCinf: 52%; Cmax: 23% (hamowanie OCT2). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Metformina: może być wymagane zmniejszenie dawki. Repaglinid (substrat CYP2C8 i OATP1B1): Repaglinid: AUCinf: Ż 8%; Cmax: Ż 14%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Repaglinid: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki przeciwzakrzepowe. Eteksylen dabigatranu (substrat glikoproteiny P). Brak badań. Stężenie eteksylenu dabigatranu może ulec zwiększeniu (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki i zawukonazolu nie jest konieczne. Eteksylen dabigatranu ma wąski indeks terapeutyczny i należy monitorować jego stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli to konieczne. Warfaryna (substrat CYP2C9): S-warfaryna AUCinf: 11%; Cmax: Ż 12%; R-warfaryna AUCinf: 20%; Cmax: Ż 7%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Warfaryna: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki antyretrowirusowe. Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg (silne inhibitory i substraty cytochromu CYP3A4/5). Lopinawir: AUCtau: Ż 27%; Cmax: Ż 23%; Cmin, ss: Ż 16%a); Rytonawir: AUCtau: Ż 31%; Cmax: Ż 33%. (Mechanizm dzia.ania nieznany) Izawukonazol: AUCtau: 96%; Cmax: 74% (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może wzrosnąć częstość występowania niepożądanych reakcji na lek. Lopinawir/rytonawir: dostosowanie dawki dla lopinawiru 400 mg/rytonawiru 100 mg co 12 h nie jest konieczne, jednak konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej. Rytonawir (w dawkach >200 mg co 12 h) (silny induktor cytochromu CYP3A4/5). Brak badań. Rytonawir w dużej dawce może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia izawukonazolu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i rytonawiru w dużej dawce (> 200 mg co 12 h) jest przeciwwskazane. Efawirenz (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5 i substrat cytochromu CYP2B6). Brak badań. Stężenie efawirenzu może ulec zmniejszeniu. (indukcja cytochromu CYP2B6). Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i efawirenzu jest przeciwwskazane. Etrawiryna (umiarkowany induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec znacznemu zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Jednoczesne podanie izawukonazolu i etrawiryny jest przeciwwskazane. Indynawir (silny inhibitor i substrat cytochromu CYP3A4/5). Indynawir:b) AUCinf: Ż 36%; Cmax: Ż 52% (Mechanizm działania nieznany). Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek. Indynawir: ścisłe monitorowanie pod kątem braku skuteczności przeciwwirusowej i zwiększenie dawki, jeżeli to konieczne. Sakwinawir (silny inhibitor cytochromu CYP3A4). Brak badań. Stężenie sakwinawiru może ulec zmniejszeniu (jak odnotowano dla lopinawiru/rytonawiru) lub zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4). Stężenie izawukonazolu może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne; jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić reakcje niepożądane na lek. Sakwinawir: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie leku i/lub brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne. Inne leki NNRTI (np. newirapina) (induktory i substraty cytochromu CYP3A4/5 i 2B6): brak badań. Stężenia leków NNRTI mogą ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP2B6 przez izawukonazol) lub zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. NNRTI: ścisłe monitorowanie czy nie występuje toksyczne działanie produktu i/lub brak skuteczności przeciwwirusowej oraz dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne. Leki zobojętniające. Ezomeprazol (substrat cytochromu CYP2C19 i pH żołądka ). Izawukonazol: AUCtau: 8%; Cmax: 5%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Ezomeprazol: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Omeprazol (substrat cytochromu CYP2C19 i pH żołądka ). Omeprazol: AUCinf: Ż 11%; Cmax: Ż 23%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Omeprazol: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki zmniejszające stężenie lipidów. Atorwastatyna i inne statyny (substraty cytochromu CYP3A4, np. symwastatyna, lowastatyna, rosuwastatyna) (substraty cytochromu CY3A4/5 i/lub BCRP)): Atorwastatyna: AUCinf: 37%; Cmax: 3%. Nie prowadzono badań nad innymi statynami. Stężenie statyn może ulec zwiększeniu (hamowanie cytochromu CYP3A4/5 lub BCRP). Dostosowanie dawki
izawukonazolu nie jest konieczne. Na podstawie wyników badań nad atorwastatyną, dostosowanie dawki statyn nie jest konieczne. Zalecane jest monitorowanie działań niepożądanych typowych dla statyn. Pioglitazon (łagodny induktor cytochromu CYP3A4/5): brak badań. Stężenie izawukonazolu może ulec zmniejszeniu (indukcja cytochromu CYP3A4/5). Należy unikać jednoczesnego podania, o ile nie uznaje się, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Leki przeciwarytmiczne. Digoksyna (substrat glikoproteiny P). Digoksyna: AUCinf: 25%; Cmax: 33% (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Digoksyna: należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy, będące punktem odniesienia przy dostosowaniu dawki digoksyny. Doustne środki antykoncepcyjne. Etynyloestradiol i noretyndron (substraty cytochromu CYP3A4/5). Etynyloestradiol AUCinf: 8%; Cmax: 14%; Noretyndron AUCinf: 16%; Cmax: 6%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Etynyloestradiol i noretyndron: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Benzodiazepiny. Midazolam (substrat cytochromu CYP3A4/5). Midazolam w podaniu doustnym: AUCinf: 103%; Cmax: 72% (hamowanie cytochromu CYP3A4). Dostosowanie dawki
izawukonazolu nie jest konieczne. Midazolam: zalecane jest ścisłe monitorowanie oznak i objawów klinicznych oraz zmniejszenie dawki, jeżeli to konieczne. Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej. Kolchicyna (substrat glikoproteiny P): brak badań. Stężenie kolchicyny może ulec zwiększeniu (hamowanie glikoproteiny P). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny i należy nadzorować jej stosowanie oraz zmniejszyć dawkę, jeżeli to konieczne. Produkty pochodzenia naturalnego. Kofeina (substrat cytochromu CYP1A2). Kofeina: AUCinf: 4%; Cmax: Ż 1%. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Kofeina: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki wspomagające zaprzestanie palenia tytoniu. Bupropion (substrat cytochromu CYP2B6). Buproprion: AUCinf: Ż 42%; Cmax: Ż 31% (indukcja cytochromu CYP2B6). Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne. Bupropion: zwi.kszenie dawki, jeżeli jest to konieczne. NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P: a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości, b) badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu. AUCinf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUCtau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24 h w stanie stacjonarnym; Cmax = maks. stężenie w osoczu; Cmin,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.
Komentarze [0]