Leczenie pegfilgrastymem powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i/lub hematologii. Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (1 amp.-strzyk.) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 h po chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci.

Produkt leczniczy podawany jest we wstrzyknięciach podskórnych. Wstrzyknięcia należy wykonywać w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne wskazują na porównywalny wpływ produktu na czas upływający do momentu ustąpienia ciężkiej neutropenii w przypadku stosowania pegfilgrastymu w porównaniu ze stosowaniem filgrastymu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną (de novo) ostrą białaczką szpikową (ang. AML). Nie ustalono jednak długotrwałego działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej; dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku w warunkach in vitro, a podobny efekt może wystąpić in vitro dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, przewlekłą białaczką szpikową, ani u pacjentów z wtórną AML; dlatego nie należy stosować tego produktu u takich pacjentów. Należy szczególnie uważać na to, by odróżnić transformację blastyczną w przewlekłej białaczce szpikowej od AML. Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów w wieku <55 lat ze świeżo rozpoznaną (de novo) ostrą białaczką szpikową i translokacją t (15;17) w analizie cytogenetycznej. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc. Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. ARDS). W takiej sytuacji lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia. U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Po podaniu G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną. Po podaniu pegfilgrastymu zgłaszano przypadki na ogół bezobjawowego powiększenia śledziony i przypadki pęknięcia śledziony, w tym także kilka śmiertelnych. W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu stosowanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i/lub radioterapią związane było z rozwojem zespołu mielodysplastycznego (ang. MDS) i AML u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu. Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową - należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100×109/L lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z leukocytozą o takim stopniu. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające, najczęściej występuje w okresie 24-48 h po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z działaniem klinicznym i możliwością wystąpienia leukocytozy, w trakcie leczenia należy regularnie oznaczać liczbę krwinek białych. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50×109/L po osiągnięciu spodziewanego nadiru, należy natychmiast przerwać stosowanie tego produktu leczniczego. Po rozpoczęciu leczenia lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej należy zastosować odpowiednie leczenie, z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni. W związku z leczeniem pegfilgrastymem rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił SJS, w żadnym momencie nie wolno u tego pacjenta wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednak jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały one właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. wzrost stężenia białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano na podstawie wyników tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Interpretując wyniki obrazowe szpiku należy wziąć to pod uwagę. Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej amp.-strzyk., co odpowiada 50 mg/mL. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 6 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podawanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) lub innymi antymetabolitami nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również pobudza uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych. Nie ma dowodów na to, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania pegfilgrastymu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy zadecydować czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bądź powstrzymać się od stosowania produktu, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki związane z leczeniem. Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tyg. około 6 do 9 razy większej niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie pc.).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości i bóle kostno-mięśniowe. Bóle kości na ogół miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i przemijający charakter; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy i hipotensja (niezbyt często). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą występować ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często). U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu G-CSF zgłaszano niezbyt często występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który w razie opóźnienia leczenia może zagrażać życiu. Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, na ogół bezobjawowe.Niezbyt często zgłaszano po podaniu pegfilgrastymu przypadki pęknięcia śledziony, w tym także przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do wystąpienia niewydolności oddechowej lub ARDS, który może mieć skutek śmiertelny. U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłoszono pojedyncze przypadki przełomu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (niezbyt często). Poniżej przedstawiono działania niepożądane raportowane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) trombocytopenia, leukocytoza; (niezbyt często) przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, powiększenie śledziony, pęknięcie śledziony. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości, anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kwasu moczowego. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zespół przesiąkania włośniczek; (rzadko) zapalenie aorty. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej, działania niepożądane ze strony układu oddechowego (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach), krwioplucie; (rzadko) krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa), zapalenie naczyń krwionośnych skóry; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kości; (często) ból kostno-mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) kłębuszkowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból w miejscu wstrzyknięcia, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej, przemijające zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby: aktywności AlAT lub AspAT, szczegóły patrz ChPL. Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach pewną rolę mogły odgrywać współwystępujące nowotwory układu krwiotwórczego. U pacjentów leczonych pegfilgrastymem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm powstawania zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów otrzymujących pegfilgrastym jest nieznany. W początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), a także ból w miejscu wstrzyknięcia (często). Często zgłaszano leukocytozę (liczba krwinek białych >100×109/L). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej niezbyt często występowało odwracalne, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej bez towarzyszących skutków klinicznych oraz niezbyt często występowało odwracalne, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej bez towarzyszących skutków klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej niezbyt często obserwowano zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). To zwiększenie jest przemijające i aktywności enzymów wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i/lub radioterapią. Często zgłaszano przypadki trombocytopenii. Występowanie zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki te na ogół dotyczyły pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub poddawanych zabiegowi aferezy. Doświadczenie w stosowaniu pegfilgrastymu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane występowały częściej u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (92 %) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat (odpowiednio 80 % i 67 %) oraz u dorosłych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból kości.

Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które odnotowano u osób otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy okres półtrwania niż filgrastym, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania - powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 h od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i/lub limfocytów. Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. G-CSF w warunkach in vitro może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych, a podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego.

1 amp.-strzyk. zawiera 6 mg pegfilgrastymu w 0,6 ml roztw. do wstrzyk. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml. Wytwarzanego w komórkach Escherichia coli metodą rekombinacji DNA, a następnie łączonego z glikolem polietylenowym (ang. PEG). Po uwzględnieniu cząsteczek PEG stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu nie należy porównywać z mocą innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej.