Jeżeli pacjent nie jest w stanie przyjmować leku doustnie, można stosować dożylnie produkt leczniczy w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego w postaci iniekcji, kiedy tylko możliwe stanie się doustne podawanie leku. Produkt należy podawać co najmniej 1 h przed lub 3 h po jedzeniu lub wypiciu mleka. Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Dawkowanie ze wskazań transplantologicznych u dorosłych. W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu można podać dawkę do 5 mg/kg m.c./dobę doustnie. Zaleca się dawkę podtrzymującą w zakresie od 1-4 mg/kg m.c./dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od klinicznego stanu pacjenta i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu leczenie produktem leczniczym należy prowadzić bezterminowo, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Dawkowanie w innych wskazaniach u dorosłych. Zwykle dawka początkowa wynosi od 1-3 mg/kg m.c./dobę. Dawkę należy dostosować w obrębie podanego zakresu, w zależności od reakcji klinicznej (która może wystąpić dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia) i tolerancji hematologicznej. Po wystąpieniu wyraźnego działania leczniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej, utrzymującej działanie lecznicze. Natomiast jeśli w ciągu 3 m-cy leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego. Dobowe dawki podtrzymujące mogą wynosić od mniej niż 1 mg/kg m.c. - 3 mg/kg m.c., zależnie od wskazania i reakcji na leczenie, w tym tolerancji hematologicznej. Dzieci i młodzież. Przeszczepy. Patrz Dawkowanie i sposób podawania - Dawkowanie ze wskazań transplantologicznych u dorosłych Dzieci z nadwagą. Dzieci z nadwagą mogą wymagać większych dawek z zalecanego przedziału dawkowania i z tego powodu zalecane jest ścisłe monitorowanie reakcji na leczenie. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dostępne dane nie wykazują większej częstości działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do innych pacjentów leczonych produktem leczniczym. Zalecane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w przypadku zaburzeń czynności. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. U pacjentów z niewydolnością nerek i/lub wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki. Interakcje z lekami. W przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, z azotiopryną niezbędne jest podawanie tylko 25% zazwyczaj stosowanej dawki azotiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azotiopryny. Pacjenci z niedoborem TPMT. Pacjenci z wrodzoną małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) lub jej brakiem znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka ciężkiej toksyczności azatiopryny przy stosowaniu konwencjonalnego dawkowania azatiopryny i zazwyczaj wymagają znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z niedoborem homozygotycznym. Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować zalecane dawki azatiopryny, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość pacjenta na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie przed możliwością wystąpienia u niego nadwrażliwości na lek. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym pacjentek w ciąży lub planujących ciążę w najbliższej przyszłości bez wnikliwego oszacowania korzyści i ryzyka wynikających z leczenia.

Immunizacja przy użyciu szczepionki z żywymi organizmami może powodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Z tego powodu immunizacje szczepionkami z żywymi organizmami nie są zalecane. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny. Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem produktu leczniczego. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, jeśli możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych leku przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować parametry czynności układu krwiotwórczego oraz zmniejszyć dawkę podtrzymującą produktu leczniczego do możliwie najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Podczas pierwszych 8 tyg. leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tyg., a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek i/lub wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć. Zaleca się jednak, aby pełne badanie morfologii krwi przeprowadzać co miesiąc, a przynajmniej nie rzadziej niż raz na 3 m-ce. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie. Azatiopryna ma działanie toksyczne na wątrobę i należy rutynowo monitorować czynność wątroby podczas leczenia. Częstsze monitorowanie może być wskazane u osób z uprzednio występującą chorobą wątroby lub otrzymujących inne leczenie o potencjalnie toksycznym działaniu na wątrobę. Należy poinformować pacjenta, aby przerwał niezwłocznie leczenie azatiopryną w przypadku gdy zostanie u niego zdiagnozowana żółtaczka. Osoby z wrodzonym niedoborem enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na depresję szpiku kostnego w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym. Efekt mielosupresji może nasilać jednoczesne stosowanie leków hamujących enzym metylotransferazę tiopuryny, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Ponadto donoszono o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę (aktywny metabolit azatiopryny) wraz z innymi lekami cytotoksycznymi. Niektóre laboratoria oferują testy niedoboru TPMT, chociaż nie wykazano, że testy takie identyfikują wszystkich pacjentów zagrożonych ciężką toksycznością. Z tego powodu nadal jest konieczne ścisłe monitorowanie liczby krwinek. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami, których pierwotne lub wtórne działanie toksyczne to mielosupresja. Zalecana jest ostrożność podczas podawania azatiopryny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i/lub zaburzeniami czynności wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i należy dokładnie monitorować reakcję hematologiczny. Niepełne dane wskazują, że lek nie jest skuteczny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. z zespołem Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych produktem leczniczym wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić związek między stosowaniem produktu leczniczego a ww. nieprawidłowościami. Ustępujące nieprawidłowości chromosomów wykazano w limfocytach potomków pacjentów leczonych azatiopryną. Z wyjątkiem skrajnie rzadkich przypadków nie zaobserwowano ewidentnych dowodów fizycznych nieprawidłowości u potomków pacjentów leczonych azatiopryną. Wykazano, że azatiopryna i promieniowanie ultrafioletowe o długich falach mają synergistyczne działanie klastogenne u pacjentów leczonych azatiopryną w szeregu chorób. U pacjentów, zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, poddanych transplantacji nerki z powodu przewlekłej niewydolności i w związku z tym leczonych produktem leczniczym zaobserwowano wzrost płodności. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Pacjenci otrzymujący kilka leków immunosupresyjnych narażeni są na zwiększoną immunosupresję, dlatego należy stosować najniższe dawki terapeutyczne. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów skóry należy zminimalizować ekspozycję na promieniowanie UV i światło słoneczne. W tym celu należy zalecić pacjentom noszenie odzieży chroniącej przed promieniowaniem UV oraz używanie kremów fotoprotekcyjnych zawierających silne filtry anty-UV. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Podawanie środków immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg kliniczny zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster virus, VZV). Należy zachować ostrożność, a w szczególności przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, lekarz powinien się upewnić, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Podczas ustalania historii ewentualnej ekspozycji przydatne są badania serologiczne. Pacjenci z negatywnym wywiadem w kierunku ekspozycji na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z objawami ospy wietrznej lub półpaśca. Po ewentualnej ekspozycji na VZV, należy otoczyć pacjenta szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się zakażenia VZV, należy także rozważyć bierną immunizację poprzez podanie immunoglobuliny (VZIG- Varicella Zoster Immunoglobulin). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie antywirusowe i leczenie objawowe. PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi. Leczenie immunosupresyjne należy wstrzymać przy pierwszych objawach wskazujących na PML i należy przeprowadzić odpowiednią ocenę w celu ustalenia diagnozy. Lek zawiera laktozę, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu „Lapp” lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie mechanizmu działania azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego działania leku w tym zakresie.

Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może prowadzić do nietypowej i potencjalnie szkodliwej reakcji na żywe szczepionki i z tego powodu nie jest zalecane podawanie żywych szczepionek pacjentom poddawanym leczeniu azatiopryną. Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na zabite szczepionki, taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych skojarzeniem azatiopryny i kortykosteroidów. Małe badanie kliniczne wykazało, że standardowe dawki terapeutyczne azatiopryny nie mają szkodliwego wpływu na reakcję na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom, jak oceniono na podstawie średniego stężenia swoistych przeciwciał przeciwotoczkowych. Rybawiryna hamuje działanie enzymu dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne podawanie. Jeśli to możliwe należy unikać jednoczesnego podawania leków cytostatycznych lub leków mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych w wyniku interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem. Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych wskutek jednoczesnego podawania azatiopryny i inhibitorów ACE. Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą mieć działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie czynnego kwasu 6-tioinozynowego w biologicznie nieczynny kwas 6-tiomoczowy. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i/lub tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% dawki oryginalnej. Wykazano in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. Z tego powodu może być konieczne rozważenie mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów. Metotreksat (20 mg/m2 pc. doustnie) zwiększał AUC 6-merkaptopuryny o około 31%, a metotreksat (2 lub 5 mg/m2 dożylnie) zwiększał AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69 i 93%. Z tego powodu w przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny z dużymi dawkami metotreksatu należy dostosować dawkę w celu podtrzymania odpowiedniej liczby białych krwinek. Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny podawanej jednocześnie z azatiopryną.

W badaniach ciężarnych samic szczurów, myszy i królików, którym w okresie organogenezy podawano azatioprynę w dobowej dawce 5-15 mg/kg m.c., wykazano wady rozwojowe płodów o różnym stopniu nasilenia. Wyraźne działanie teratogenne odnotowano u samic królika po stosowaniu leku w dobowej dawce 10 mg/kg m.c. U potomstwa pacjentów leczonych produktem leczniczym wykazano nieprawidłowości chromosomalne w limfocytach, ustępujące w miarę upływu czasu. Poza bardzo rzadkimi przypadkami nie notowano natomiast żadnych wyraźnych wad fizycznych. Azatiopryna oraz naświetlanie promieniami UV o długim zakresie fali wykazują synergistyczny efekt klastogenny u pacjentów leczonych azatiopryną z powodu różnych chorób. Wykazano znaczne przenikanie przezłożyskowe i przezowodniowe azatiopryny i jej metabolitów od matki do płodu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym pacjentek w ciąży lub planujących ciążę w najbliższej przyszłości bez wnikliwego oszacowania korzyści i ryzyka wynikających z leczenia. Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące lek, szczególnie w połączeniu z glikokortykosteroidami. Obserwowano również poronienia samoistne w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę. U niektórych noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę przez cały okres ciąży, odnotowano leukopenię i/lub małopłytkowość. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie parametrów morfologii krwi podczas ciąży. U kobiet leczonych azatiopryną wykazano obecność 6-merkaptopuryny w siarze i mleku. Nie zaleca się, aby matki otrzymujące azatioprynę karmiły piersią.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów potransplantacjach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; (niezbyt często) zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza glikokortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, a także występowanie ciężkiego lub nietypowego przebiegu zakażeń wywołanych VZV i innymi czynnikami infekcyjnymi; (bardzo rzadko) zgłaszano przypadki PML powiązanej z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): (rzadko) nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja. Ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych i innych nowotworów, zwłaszcza skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kaposi) oraz raka szyjki macicy in situ wzrasta u pacjentów leczonych immunosupresyjnie. Dotyczy to szczególnie biorców przeszczepów podlegających intensywnej immunosupresji, u których należy stosować w leczeniu podtrzymującym najmniejsze skuteczne dawki. Zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych u pacjentów leczonych immunosupresyjnie na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z ogólną populacją wydaje się, przynajmniej częściowo, związane z chorobą podstawową. Rzadko opisano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre z nich z towarzyszącymi zmianami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia; (często) małopłytkowość; (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego. Podczas stosowania produktu leczniczego może wystąpić zależne od stosowanej dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, rzadko agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), z niewydolnością nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek produktu leczniczego, podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. W związku ze stosowaniem produktu leczniczego obserwowano odwracalne, zależne od dawki zwiększenie średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Stwierdzano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występowały rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości; (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Opisywano nieliczne przypadki kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu produktu leczniczego, które wydają się spowodowane reakcjami idiosynkratycznymi. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, spadki ciśnienia krwi, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci. W wielu przypadkach ponowne podanie produktu leczniczego potwierdziło związek tych objawów z jego stosowaniem. Natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz, w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało w większości przypadków całkowite ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania leku. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) odwracalne śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności. U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach; (niezbyt często) zapalenie trzustki; (bardzo rzadko) zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelit. U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu produktu leczniczego. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. U leczonych immunosupresyjnie pacjentów po przeszczepieniu narządów odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki glikokortykosteroidów. U pacjentów leczonych produktem leczniczym z powodu wrzodziejącego zapalenia jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku. Stosując lek u tych pacjentów, należy pamiętać, że sam lek może zaostrzać objawów choroby. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych produktem leczniczym odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerek oraz chorych na wrzodziejące zapalenie jelit. Trudno jest ustalić związek przyczynowy między zapaleniem trzustki, a konkretnym lekiem, jednak w kilku przypadkach ponowne podanie produktu leczniczego potwierdziło jego związek z wystąpieniem tej choroby. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zastój żółci i pogorszenie czynności wątroby; (rzadko) uszkodzenie wątroby zagrażające życiu. W nielicznych przypadkach w związku ze stosowaniem produktu leczniczego odnotowano zastój żółci i zaburzenia czynności wątroby, które zwykle przemijały po jego odstawieniu. Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości. W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie, ale stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta, przypadki uszkodzenia wątroby. Zmiany histologiczne obejmowały: poszerzenie zatok naczyniowych, zmiany o typie peliosis hepatis, chorobę żylno-okluzyjną oraz guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby. Odstawienie azatiopryny powodowało czasem tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) łysienie. Łysienie opisywano u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym oraz innymi lekami immunosupresyjnymi. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia. Związek między stosowaniem azatiopryny a łysieniem nie jest udowodniony.

Nietypowe zakażenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania produktu leczniczego. Wynikają one z supresyjnego działania leku na szpik kostny, które może być największe po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym, niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki leku. Donoszono o spożyciu jednorazowo 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu leku wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne problemy. Ponieważ nie ma swoistego antidotum, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi. Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu produktu nie jest znana, chociaż azatiopryna może być częściowo dializowana.

Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej. Ze względu na mechanizm działania produktu leczniczego, działanie terapeutyczne leku ujawnia się dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.

1 tabl. zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny.