Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na mc. lub pc. pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maks. zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maks. stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 h. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi. Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m2. Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem preparatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 h, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kaps.), co 6 h przez następne 48 h. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8-24 h od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co 6 h przez 48-72 h. Podane niżej schematy należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka: 3,3 mg/m2 pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi raz/dobę przez 4-6 tyg. 2,5 mg/kg mc. co 2. tydz. 30 mg/m2pc./tydz. w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m2 pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tyg. 20 mg/m2 pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi raz/tydz. Rak piersi: 40 mg/m2 pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3x/rok. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy: 15-30 mg/dobę przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca: zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 2,5 mg 3x/tydz., z zachowaniem co najmniej 12 h przerw lub 7,5 mg raz/tydz. W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy lek należy stosować wyłącznie raz/tydz. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt ChPL. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tyg. lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tyg. lub dłużej. Jeśli po 6 tyg. nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydz. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg. Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydz. przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 m-ce w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg/dobę) lub folinowy (2,5-5 mg raz/tydz., 8-12 h po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu. Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w dawkach tych nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Dodatkowo paracetamol lub ASA można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania z innymi NLPZ.

Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którykolwiek składnik preparatu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, włącznie ze zwłóknieniem, marskością i zapaleniem wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Nieprawidłowy skład krwi z hipoplazją szpiku kostnego, leukopenią, małopłytkowością, niedokrwistością. Poważne ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak: gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Nadużywanie alkoholu. Owrzodzenie jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Ciąża i okres karmienia piersią.

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z obniżonymi wartościami parametrów hematologicznych, zaburzeniami czynności nerek, wrzodem trawiennym, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wrzodziejącym zapaleniem jamy ustnej, biegunką, złym stanem ogólnym oraz u dzieci i osób w podeszłym wieku. U pacjentów z wysiękiem płucnym lub wodobrzuszem, w razie potrzeby należy przed leczeniem zastosować drenaż lub leczenie należy przerwać. Objawy toksycznego działania na układ pokarmowy, początkowo manifestujące się zwykle zapaleniem jamy ustnej, są wskazaniem do przerwania leczenia. Jeśli leczenie jest nadal kontynuowane, może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i śmierć z powodu perforacji jelit. Metotreksat może spowodować obniżenie płodności, zmniejszenie liczby plemników w nasieniu, zaburzenia miesiączkowania, brak miesiączki. Działanie to przemija po przerwaniu terapii. Ponadto metotreksat działa toksycznie na zarodek i powoduje wady płodu oraz może prowadzić do poronienia. Jeśli jeden z partnerów leczony jest metotreksatem, należy nie dopuszczać do zapłodnienia w okresie leczenia i przez co najmniej 3 m-ce po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed wznowieniem leczenia po przerwie, należy ocenić czynność nerek, wątroby, skład krwi za pomocą wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego i badań laboratoryjnych. Pacjenci w trakcie leczenia powinni być poddawani odpowiedniej obserwacji, aby objawy ewentualnego działania toksycznego i działania niepożądane można było wykryć i ocenić z minimalnym opóźnieniem. Wskazane jest wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej. Istotne jest włączenie następujących testów laboratoryjnych do regularnej oceny klinicznej i monitorowania stanu pacjentów otrzymujących metotreksat: pełna analiza hematologiczna, analiza moczu, ocena czynności nerek i wątroby, a jeśli podawane są duże dawki metotreksatu - oznaczanie stężeń metotreksatu we krwi. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy toksycznego działania na wątrobę, które mogą pojawić się bez korelacji z wynikami prób czynnościowych wątroby. Leczenia nie można rozpoczynać albo należy przerwać, jeśli istnieją lub pojawią się w trakcie leczenia jakiekolwiek nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych czy biopsji wątroby. Nieprawidłowości te powinny powrócić do wartości prawidłowych w ciągu 2 tyg. Po tym okresie lekarz może zadecydować o wznowieniu leczenia. Zahamowanie czynności układu krwiotwórczego może pojawić się nagle i podczas stosowania dawek metotreksatu uznanych za bezpieczne. Każde znaczące zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Pacjenta należy poinformować o konieczności zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów infekcji. Metotreksat lub jego metabolity mogą wytrącać się w kanalikach nerkowych. Aby temu zapobiec, zaleca się podawanie znacznych ilości płynów oraz alkalizację moczu do pH 6,5-7,0 przez doustne lub dożylne podanie dwuwęglanu sodu (5 tabl. x 625 mg co 3 h) lub acetazolamidu (500 mg doustnie 4x/dobę). Produkt leczniczy przed podaniem dokanałowym należy rozcieńczyć. Zalecane maks. stężenie wynosi 5 mg/ml. Podczas stosowania leku konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi . W zależności od indywidualnej wrażliwości zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu może być zaburzona.

Metotreksat wykazuje pewne działanie immunosupresyjne, dlatego też reakcja immunologiczna na równocześnie prowadzone szczepienie może być osłabiona. Ponadto, równoczesne stosowanie żywych szczepionek może wywołać ciężką reakcję antygenową. Metotreksat związany z białkami może być wypierany przez fenytoinę, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, salicylany, sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, sulfazol, doksorubicynę, cyklofosfamid i barbiturany. Zwiększone stężenie niezwiązanego metotreksatu w osoczu może prowadzić do nasilenia toksyczności. Metotreksat podlega czynnemu wydalaniu przez nerki. Oddziałuje on głównie z innymi lekami, które podlegają temu samemu mechanizmowi wydalania, co powoduje zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu. Podczas równoczesnego stosowania probenecydu dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Należy unikać równoczesnego stosowania leków wykazujących działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne. Prawdopodobieństwo wywołania przez metotreksat działania hepatotoksycznego jest zwiększone podczas regularnego spożywania alkoholu. Preparaty witaminowe lub doustne preparaty żelaza zawierające kwas foliowy mogą zmieniać odpowiedź na metotreksat. NLPZ mogą zaburzać klirens nerkowy metotreksatu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Równoczesne podawanie antagonistów folianów, jak i trimetoprimu/sulfametoksazolu, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii. Stężenia metotreksatu w surowicy mogą zwiększyć się pod wpływem etretynianu. Zgłaszano również ciężkie zapalenie wątroby w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu z etretynianem. Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu; to, z kolei, może powodować wzrost stężenia metotreksatu w surowicy i toksyczne działania hematologiczne/żołądkowo- jelitowe. Probenecyd i słabe kwasy mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu; co z kolei może pośrednio zwiększać ekspozycję na metotreksat. Jednoczesne podawanie leków, które mogą prowadzić do niedoborów kwasu foliowego (np. sulfonamidów, trimetoprimu/sulfametoksazolu), może nasilić toksyczność metotreksatu. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów ze współistniejącym niedoborem, kwasu foliowego. Natomiast jednoczesne podawanie kwasu folinowego może obniżać skuteczność metotreksatu.

Wykazano teratogenne działanie metotreksatu. Dlatego też stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Jeżeli jednak metotreksat jest stosowany w ciąży z powodu choroby nowotworowej lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, konieczna jest ocena korzyści względem ryzyka zagrożenia dla rozwoju płodu. Metotreksat przenika do mleka, dlatego też w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Zasadniczo uważa się, że częstość i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) obniżona odporność na zakażenia. Zapalenie gardła; (często) gorączka; (niezbyt często) półpasiec, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, mogą wystąpić zakażenia o różnej lokalizacji lub posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia; (często) zahamowanie czynności szpiku kostnego najczęściej objawiające się leukopenia, ale może wystąpić też trombocytopenia, anemia lub wszelkie inne połączenia tych objawów; (niezbyt często) trombocytopenia, pancytopenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) hipogammaglobulinemia; (bardzo rzadko) reakcje anafilaktyczne, zwiększenie liczby guzków dnawych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja, splątanie, zmiany nastroju. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy. Po większych dawkach metotreksatu obserwowano występowanie afazji, niedowładów lub niedowładu połowiczego i drgawek; (często) senność; (niezbyt często)zgłaszano przemijające zaburzenia funkcji poznawczych niewielkiego stopnia oraz zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego po podaniu małych dawek metotreksatu. Zaburzenia oka: (często) nieostre widzenie; (niezbyt często) podrażnienie oczu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) zapalenie naczyń, może wystąpić krwotok z różnych miejsc ciała. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc (często związane ze zwiększeniem liczby granulocytów we krwi), mogące prowadzić do zgonu. Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc; (niezbyt często) krwawienie z nosa, zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, astma oskrzelowa, wysięk opłucnowy; (bardzo rzadko) po podaniu dużych dawek zgłaszano zespół bólu opłucnej i zgrubienia opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, nudności, zapalenie śluzówki (najczęściej jamy ustnej, ale także zapalenie dziąseł, a nawet zapalenie jelit, owrzodzenie jelit i krwawienie); (często) nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka; (bardzo rzadko) działanie metotreksatu na śluzówkę jelit prowadziło do zespołu złego wchłaniania lub toksycznego rozszerzenia okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) toksyczne działanie na wątrobę powodujące: znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, ostry zanik wątroby, stłuszczenie, nadwrażliwość na światło, zmiany pigmentacji, krwotok skórny, wybroczyny, telangiektazje, trądzik. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, pokrzywka, utrata włosów; (bardzo rzadko) czyraczność. Zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka (zespół Leylla). Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe. U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) niewydolność nerek, krwiomocz, neuropatia; (często) mocznica, zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) dreszcze. Niewyjaśnione uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, martwica. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) zapalenie pochwy; (niezbyt często) utrata libido /impotencja, owrzodzenia pochwy. Badania diagnostyczne: (bardzo często) odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz; (często) znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Urazy i zatrucia: (bardzo rzadko) zjawisko tzw. reakcji przypomnienia opisywano zarówno w przypadku skóry uszkodzonej napromienianiem, jak i promieniami słonecznymi. Działania niepożądane związane szczególnie z podaniem dokanałowym: ciężkie: chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką. Podostre: obejmować mogą niedowład (zwykle przemijający), porażenie dolnych kończyn, porażenie nerwów, zaburzenia móżdżkowe. Przewlekłe: leukodystrofia manifestująca się podrażnieniem, splątaniem, bezwładem, spastycznością i czasami drgawkami, otępieniem, sennością, śpiączką oraz rzadko śmiercią. Dowiedziono, że równoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu powoduje zwiększenie częstości leukodystrofii. Opisano też inne dodatkowe reakcje o udowodnionym lub prawdopodobnym związku ze stosowaniem metotreksatu, jak osteoporozę, nieprawidłową morfologię (zwykle "megaloblastyczna") krwinek czerwonych, cukrzycę, inne zmiany metaboliczne i nagłą śmierć. Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności: wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. U pacjentów leczonych metotreksatem powyższe właściwości mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu (zwykle chłoniaka, zazwyczaj odwracalnego), jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że u ludzi metotreksat w czasie leczenia i przez krótki okres po zaprzestaniu podawania leku powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto, metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjenta w wieku rozrodczym należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na rozród.

Przedawkowanie metotreksatu występuje zwłaszcza po podaniu drogą doustną, jednak może wystąpić również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Objawy przedawkowania, które wystąpiły po podaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego; są to przede wszystkim: leukocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu żołądkowo-jelitowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności. Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono również posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu. Leczenie w przypadku przedawkowania: folinian wapnia jest odtrutką przeciwdziałającą bezpośredniemu toksycznemu działaniu metotreksatu na układ krwiotwórczy. Może być podawany doustnie, domięśniowo lub dożylnie w postaci bolusa lub przedłużonego wlewu. W razie przypadkowego przedawkowania, należy w ciągu godz. podać folinian wapnia w dawce równej lub większej niż podana dawka metotreksatu i następnie kontynuować podawanie dopóki stężenie metotreksatu nie zmniejszy się poniżej 10-7 M. Konieczne bywa też zastosowanie innych środków wspomagających leczenie, jak przetaczanie krwi lub dializa nerkowa.

Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe. Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.

1 ml roztworu zawiera 10 mg lub 100 mg metotreksatu.