Zwykle stosowane dawkowanie to jedna kapsułka na dobę. Pacjenci powinni pozostawać w ustabilizowanym stanie uzyskanym za pomocą ramiprylu i bisoprololu, stosowanych w dawkach na tym samym poziomie przez co najmniej 4 tyg.. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Jeśli jest wymagana zmiana dawkowania, dostosowanie dawek należy przeprowadzić z użyciem poszczególnych składników. Zaburzenia czynności nerek. W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej produktu złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy osobno ustalać dawki ramiprylu i bisoprololu. ClCr ł60 ml/min: nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg/dobę), maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg. ClCr 30-60 ml/min: nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg/dobę), maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. ClCr 10-30 ml/min: produkt nie jest odpowiedni. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawek za pomocą poszczególnych składników. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem z bisoprololem wolno rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarza, a maks. dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Ramipryl z bisoprololem jest zalecany wyłącznie dla pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu dawka 2,5 mg okazała się optymalną dawką podtrzymującą. Osoby w podeszłym wieku. Dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów bardzo starych i słabych. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Brak jest dostępnych danych. Dlatego też nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Produkt leczniczy należy przyjmować w pojedynczej dawce raz/dobę, rano, przed posiłkiem.

Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na którykolwiek inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). Ostra niewydolność serca lub podczas epizodów dekompensacji niewydolności serca wymagających stosowania dożylnych leków inotropowych. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy 2 lub 3 stopnia (bez stosowania stymulatora serca). Zespół chorej zatoki. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowe niedociśnienie tętnicze.Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła choroba obturacyjna płuc. Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE. Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. II i III trymestr ciąży. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2). Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę.

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, związane z poszczególnymi składnikami, odnoszą się do produktu leczniczego. Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie, jeśli jest to wskazane. U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca; z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej); z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką; z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem; poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze. Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego). Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego: początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tyg. leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienia nerki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Nie wolno także rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) i wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez zaburzeń oddechowych). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich). Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać. Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12-24 h. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w wieku powyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, z takimi zaburzeniami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli kuchennej zawierające potas), leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu, trimetoprym lub kotrimoksazol [znany także jako trimetoprym z sulfametoksazolem], a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny) może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. SIADH) z hiponatremią. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Rzadko obserwowano neutropenię i/lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy unikać nagłego przerwania terapii b-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przemijającego pogorszenia stanu serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, z użyciem poszczególnych składników, najlepiej w ciągu 2 tyg., w tym samym czasie, w razie konieczności, rozpoczynając leczenie zastępcze. Jeśli podczas leczenia, częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50-55 uderzeń na minutę i u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego z użyciem poszczególnych składników, stosując odpowiednią dawkę bisoprololu. Ze względu na ujemne działanie dromotropowe, b-adrenolityki należy ostrożnie podawać pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia. b-adrenolityki mogą zwiększać liczbę oraz czas trwania napadów bólu dławicowego u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Stosowanie selektywnych b1-adrenolityków jest możliwe w łagodnych postaciach choroby, pod warunkiem, że podaje się je z lekami rozkurczającymi naczynia. W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych chorobach obturacyjnych płuc, mogących powodować objawy, należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. Niekiedy, gdy u pacjentów z astmą stosuje się b-adrenolityki, może dochodzić do zwiększenia oporu dróg oddechowych, z tego względu może być konieczne zwiększenie dawki leku pobudzającego receptory b-2. Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy stosuje się u pacjentów z cukrzycą z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. b-adrenolityki mogą maskować objawy hipoglikemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących ścisłą głodówkę. b-adrenolityki mogą nasilać objawy, zwłaszcza na początku leczenia. U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu, blokada receptorów b zmniejsza częstość wystąpienia arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji znieczulenia oraz intubacji, a także w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się podtrzymanie blokady receptorów b w okresie okołooperacyjnym. Anestezjolog musi być świadomy blokady receptorów b ze względu na możliwe interakcje z innymi lekami, co może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii oraz zmniejszonej zdolności kompensacyjnej w przypadku utraty krwi. Jeśli konieczne jest odstawienie beta-adrenolityku przed zabiegiem chirurgicznym, należy tego dokonać stopniowo i zakończyć około 48 h przed planowanym znieczuleniem. U pacjentów poddanych rozległemu zabiegowi chirurgicznemu lub znieczuleniu za pomocą środków powodujących niedociśnienie tętnicze, ramipryl może blokować tworzenie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze i uważa się, że wynika ono z tego mechanizmu, można je skorygować przez zwiększenie objętości płynów. b-adrenolityki należy podawać pacjentom z łuszczycą lub pacjentom z łuszczycą w wywiadzie tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory a. W czasie leczenia bisoprololem mogą być maskowane objawy nadczynności tarczycy. Nie ma doświadczenia terapeutycznego w leczeniu bisoprololem niewydolności serca u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: cukrzyca insulinozależna (typu I); ciężkie zaburzenia czynności nerek; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; kardiomiopatia restrykcyjna; wrodzona wada serca; hemodynamicznie istotna organiczna wada zastawek; zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 3 m-cy. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kaps., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub po zmianie terapii, albo w przypadku spożycia alkoholu. Z tego względu zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty . Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 h od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 h od podania ostatniej dawki ramiprylu. Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek: zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni skojarzonego leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilać działanie zmniejszające stężenie cukru we krwi. Blokada receptorów beta-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy. Jednoczesne podanie produktu leczniczego z NLPZ (tj. ASA w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ) może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe bisoprololu i ramiprylu. Dodatkowo, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków z grupy NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Skojarzone leki należy podawać z ostrożnością, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem i temsyrolimusem) oraz wildagliptyną może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z pewnymi środkami znieczulającymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz lekami przeciwpsychotycznymi może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu ze środkami znieczulającymi może prowadzić do odruchowej tachykardii i zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego. b-sympatykomimetyki (np. izoprenalina, dobutamina): skojarzenie z bisoprololem może osłabiać działanie obu stosowanych środków. Leki sympatykomimetyczne, które pobudzają zarówno receptory a -, jak i b-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna): skojarzenie z bisoprololem może ujawnić działanie tych środków zwężające naczynia krwionośne, zależne od receptorów alfa-adrenergicznych, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Takie interakcje uważa się za bardziej prawdopodobne w przypadku nieselektywnych b-adrenolityków. Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym może spowodować nasilenie niewydolności serca wskutek zmniejszenia ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie częstości akcji serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem -adrenolityków, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „z odbicia”. Może być nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podawanie dożylne werapamilu u pacjentów leczonych b-adrenolitykami może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo-komorowego. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego i nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór u pacjentów z niewydolnością serca. Jednoczesne stosowanie może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększyć ryzyko bradykardii. b-adrenolityki stosowane miejscowo (np. krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry). Jednoczesne stosowanie może nasilać ogólnoustrojowe działanie bisoprololu. Glikozydy naparstnicy: zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Meflochina: zwiększone ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B): nasilone działanie hipotensyjne b-adrenolityków, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

W oparciu o istniejące dane dotyczące poszczególnych składników, produkt leczniczy nie jest zalecany podczas I trymestru ciąży oraz jest przeciwwskazany podczas II i III trymestru ciąży. Bisoprolol: ma działanie farmakologiczne, które może szkodliwie wpływać na ciążę i/lub płód albo noworodka [u płodu lub noworodka może wystąpić zmniejszenie przepływu krwi przez łożysko, związane z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem oraz działaniami niepożądanymi (np. hipoglikemią i bradykardią)]. Jeśli jest konieczne leczenie b-adrenolitykami, zaleca się stosowanie selektywnych b1-adrenolityków. Bisoprololu nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli leczenie bisoprololem uważa się za konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez łożysko i wzrost płodu. W razie niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój płodu, należy rozważyć inne metody terapii. Noworodki powinny być ściśle nadzorowane przez lekarza. Objawy hipoglikemii i bradykardii u noworodków występują na ogół w pierwszych 3 dobach życia. Ramipryl: epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas I trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nieznacznego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. Dopóki nie uzna się kontynuowanej terapii inhibitorem ACE za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy zostanie rozpoznana ciąża, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że ekspozycja na inhibitory ACE podczas II i III trymestru wywołuje u ludzi toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działanie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Jeśli nastąpiła ekspozycja na inhibitor ACE począwszy od II trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzne badanie czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować pod względem wystąpienia niedociśnienia. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego podczas laktacji. Nie wiadomo, czy bisoprolol przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, podczas podawania bisoprololu, nie zaleca się karmienia piersią. Ponieważ nie ma informacji dotyczącej stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa. Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego.

Najczęstsze działania niepożądane bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nasilenie niewydolności serca, niedociśnienie tętnicze, zimne kończyny, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, osłabienie i zmęczenie. Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia lub agranulocytoza. Bisoprolol. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze (rzadko) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zaburzenie snu, depresja; (rzadko) koszmary senne, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; (rzadko) omdlenie. Zaburzenia oka: (rzadko) zmniejszone wydzielanie łez (należy wziąć pod uwagę, jeśli pacjent używa soczewek kontaktowych); (bardzo rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (bardzo często) bradykardia; (często) nasilenie niewydolności serca; (niezbyt często) zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze i objawy związane z niedociśnieniem, uczucie zimna lub drętwienia w kończynach; (niezbyt często) niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) reakcje nadwrażliwości (świąd, zaczerwienienie skóry, wysypka); (bardzo rzadko) łuszczyca, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) skurcze mięśni, osłabienie mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) zaburzenia potencji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) astenia, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia triglicerydów. Ramipryl.