Dorośli. Zalecana dawka dobowa to 1 kaps. o podanej mocy. Skojarzenie leków o ustalonej dawce nie jest odpowiednie w leczeniu początkowym. Przed zmianą na produkt pacjenci powinni być kontrolowani za pomocą stabilnych dawek produktów zawierających pojedyncze substancje czynne przyjmowane w tym samym czasie. Dawkę leku należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych leku w momencie zmiany leczenia. Jeśli zmiana dawkowania jest wymagana dla którejkolwiek z substancji czynnych w produkcie złożonym leku z jakiegokolwiek powodu (np. powiązana nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub z powodu interakcji lekowej), w celu ustalenia dawkowania należy określić odpowiednią dawkę poszczególnych substancji czynnych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku ciężkich zaburzeń wątroby leczenie jest przeciwwskazane. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku ciężkich zaburzeń nerek (ClCr <30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiedniej dawki poszczególnych substancji czynnych. U pacjentów z ClCr ł60 ml/min nie jest wymagana modyfikacja dawki. Podstawowa kontrola lekarska będzie obejmować częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu. Pacjenci w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpocząć po ocenie zmian ciśnienia krwi i czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania ramiprylu i indapamidu u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Lek może być stosowany raz/dobę, najlepiej rano z odpowiednią ilością płynu.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne inhibitory ACE, lub inne sulfonamidy, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub spowodowany wcześniejszym obrzękiem naczynioruchowym podczas stosowania inhibitorów ACE lub AIIRA). Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku. Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej w jednej czynnej nerce. II i III trymestr ciąży. Laktacja. Lek nie może być stosowany u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnością hemodynamiczną. Jednoczesne stosowanie leku z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylu z walsartanem. Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po 36 h od ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Ciężka niewydolność nerek (ClCr <30 ml/min). Encefalopatia wątrobowa lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Hipokaliemia. Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia terapeutycznego, lek nie powinien być stosowany u: pacjentów dializowanych; pacjentów z nieleczoną niewyrównaną niewydolnością serca.

Dotyczące ramiprylu. Leki z grup inhibitorów ACE, takie jak ramipryl, nie powinny być włączane do leczenia w czasie ciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorem ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE należy natychmiast przerwać, a w razie konieczności należy włączyć inne leczenie. Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron mają zwiększone ryzyko wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek w wyniku zahamowania działania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawany po raz 1., a także po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy podejrzewać obecność istotnej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i konieczny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnienia tętniczego, w przypadku: pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca; pacjentów z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej); pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką; pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami); pacjentów z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem; pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać hipotonię. Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoborów sodu (chociaż u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego). Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku ostrej hipotonii. Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego. W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Czynność nerek należy oceniać przed leczeniem i w trakcie leczenia, a dawkowanie należy dostosowywać zwłaszcza w początkowych tyg. leczenia. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki. Obrzęk naczynioruchowy stwierdzano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia ramiprylem. Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez przynajmniej 12-24 h. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy jelit opisywano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólami brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń). U pacjentów przyjmujących już jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i inne alergeny wzrasta pod wpływem zahamowania działania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania ramiprylu przed odczulaniem. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny oraz u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat), u pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą lub pacjentów przyjmujących inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu, lub w takich stanach jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, należy także kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieodpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH) i wynikającą z niego hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii. Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowość i niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie supresji szpiku. Należy kontrolować liczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami mogącymi wywoływać zmiany w morfologii. Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych. Ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy brać pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu. Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dotyczące indapamidu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leki moczopędne działające podobnie do leków tiazydowych mogą powodować rozwój encefalopatii wątrobowej, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej. Stosowanie leków moczopędnych należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów encefalopatii wątrobowej. Opisywano przypadki nadwrażliwości na światło, związanych ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych oraz innych leków o podobnym działaniu. Jeżeli reakcja nadwrażliwości na światło wystąpi podczas leczenia, zaleca się odstawienie produktu. Jeżeli ponowne zastosowanie leku moczopędnego okaże się konieczne, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonej na działanie promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania UVA. Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból który zazwyczaj występuje w ciągu kilku godz. do kilku tyg. od przyjęcia leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może doprowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest zaprzestanie przyjmowania leku tak szybko jak to możliwe. W przypadku niekontrolowanego ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczną pomoc lekarską lub chirurgiczną. Wystąpienie w przeszłości alergii na sulfonamidy lub penicylinę może być związane z ryzykiem wystąpienia rozwijającej się ostrej jaskry z zamkniętego kąta. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy ocenić stężenie sodu w osoczu, a następnie regularnie je kontrolować. Każde leczenie moczopędne może powodować hiponatremię, czasem z poważnymi jej konsekwencjami. Zmniejszenie stężenia sodu może być na początku bezobjawowe, dlatego też konieczna jest regularna jego kontrola, częstsza u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z marskością wątroby. Hiponatremia z hipowolemią może być przyczyną odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania i stopień tego działania są niewielkie. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. Utrata potasu z hipokaliemią jest głównym ryzykiem związanym ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych i innych leków o podobnym działaniu. Należy zapobiegać rozwojowi hipokaliemii (<3,4 mmol/l), szczególnie u pacjentów, u których ryzyko jej wystąpienia jest największe, np. u osób w podeszłym wieku, niedożywionych, leczonych wieloma lekami, u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, z chorobą wieńcową i niewydolnością serca. W przypadku hipokaliemii zwiększa się ryzyko kardiotoksyczności produktów naparstnicy i ryzyko zaburzeń rytmu serca. W grupie ryzyka znajdują się także pacjenci z wydłużonym odstępem QT, bez względu na to, czy jest to zaburzenie wrodzone, czy jatrogenne. Hipokaliemia, podobnie jak i bradykardia, przyczynia się do rozwoju ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie do mogącego spowodować zgon częstoskurczu typu torsade de pointes. Częstsze oznaczanie stężenia potasu w osoczu jest konieczne we wszystkich wyżej przedstawionych sytuacjach. Pierwsze oznaczenie stężenie potasu w osoczu należy wykonać w 1. tyg. leczenia. W razie wykrycia hipokaliemii należy wyrównać niedobór potasu. Hipokaliemia występująca w powiązaniu z małym stężeniem magnezu w surowicy może powodować oporność na leczenie, chyba że stężenie magnezu w surowicy zostanie skorygowane. Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i inne leki o podobnym działaniu, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię. Tiazydowe leki moczopędne i inne leki o podobnym działaniu mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczna hiperkalcemia może być skutkiem nierozpoznanej nadczynności przytarczyc. W takim przypadku należy przerwać leczenie i wykonać badania oceniające czynność przytarczyc. U pacjentów z cukrzycą, szczególnie u tych, u których współistnieje hipokaliemia, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. U pacjentów z hiperurykemią istnieje tendencja do zwiększania częstości napadów dny moczanowej. Tiazydowe leki moczopędne i inne leki o podobnym działaniu są w pełni skuteczne tylko wtedy, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub minimalnie zaburzona (stężenie kreatyniny <25 mg/l, tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). Oceniając czynność nerek na podstawie stężenia kreatyniny należy wziąć pod uwagę wiek, mc. i płeć pacjenta. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, indukowana przez leki moczopędne na początku leczenia, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu. Ta przemijająca, czynnościowa niewydolność nerek nie ma konsekwencji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić już istniejącą niewydolność nerek. Sportowców należy poinformować, że produkt leczniczy zawiera indapamid, który może powodować dodatnie wyniki testów antydopingowych. Lek ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występuje spadek ciśnienia krwi, zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, osłabienie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych. Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej klasy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii. Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, a zatem toksyczność litu może być zwiększona. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może dodatkowo zwiększyć stężenie litu i zwiększyć ryzyko toksyczności litu w przypadku inhibitorów ACE. Nie zaleca się stosowania ramiprylu z indapamidem w skojarzeniu z litem, ale jeśli takie skojarzenie okaże się konieczne, wymagana jest kontrola stężenia litu w osoczu oraz dostosowanie dawki. Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): należy spodziewać się zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego. Sympatykomimetyki wazopresyjne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu: zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek: Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi. NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX2, ASA: należy spodziewać się zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu. Ponadto istnieje również ryzyko ostrej niewydolności nerek u pacjentów odwodnionych (zmniejszona filtracja kłębuszkowa). Takie skojarzenie należy stosować ostrożnie. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a także należy rozważyć kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo później. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia. Leki wpływające na rytm serca powodujące torsade de pointes: leki przeciwarytmiczne z grupy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); leki przeciwarytmiczne z grupy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid); niektóre leki przeciwpsychotyczne: pochodne fenotiazyny (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna); pochodne benzamidu (amisulpiryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd); pochodne butyrofenonu (droperydol, haloperydol); inne leki: beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winkamina podawana dożylnie. Zwiększenie ryzyka arytmii komorowych, szczególnie torsade de pointes (hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym). Jeżeli konieczne jest stosowanie tych leków, należy obserwować, czy u pacjenta nie rozwija się hipokaliemia i w razie konieczności korygować stężenie potasu. Należy kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu oraz wykonywać badanie EKG. Jeżeli występuje hipokaliemia, należy stosować leki nie powodujące torsade de pointes. Inne leki powodujące hipokaliemię: amfoterycyna B podawana dożylnie, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę: zwiększone ryzyko hipokaliemii (działanie addycyjne). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i korygować w razie konieczności, zwłaszcza podczas jednoczesnego leczenia preparatami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki. Baklofen: zwiększa przeciwnadciśnieniowe działanie. Należy nawodnić pacjenta oraz na początku leczenia kontrolować czynność nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego. Glikozydy naparstnicy: hipokaliemia i/lub hipomagnezemia nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy kontrolować stężenie potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG i ponownie rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne. Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): racjonalne kojarzenie tych leków, korzystne dla niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka hipokaliemii (zwłaszcza w przypadku pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek) lub hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG, a jeśli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia. Metformina: zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wywołanej przez metforminę ze względu na możliwą czynnościową niewydolność nerek wskutek stosowania leków moczopędnych, zwłaszcza pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekroczy 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn oraz 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet. Środki kontrastowe zawierające jod: w przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza jeśli zastosowano duże dawki jodowego środka kontrastowego. Przed zastosowaniem takiego środka należy dobrze nawodnić pacjenta. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki: nasilone działanie hipotensyjne oraz zwiększone ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej (działanie addycyjne). Wapń (sole wapnia): ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia przez nerki. Cyklosporyna, takrolimus: ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu, bez zmiany stężenia cyklosporyny, nawet jeśli nie występuje utrata wody i/lub sodu. Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podawany ogólnoustrojowo): zmniejszone działanie hipotensyjne (retencja sodu i wody w wyniku działania kortykosteroidów).

Biorąc pod uwagę wpływ poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i laktację, nie zaleca się stosowania produktu w I trymestrze ciąży. Lek jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy zatem podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie produktu, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Ramipryl. Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży jest przeciwwskazane. Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działania po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie konieczności należy włączyć inne leczenie. Leczenie inhibitorami ACE w czasie II i III trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia). Jeśli w okresie od początku II trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią, ramipryl nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie innych schematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku noworodków i wcześniaków. Indapamid. Brak danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Przedłużona ekspozycja na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, co może powodować niedokrwienie łożyska i płodu oraz opóźnienie wzrostu. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na rozród. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania indapamidu podczas ciąży. Nie ma wystarczających informacji na temat przenikania indpamidu i/lub metabolitów do mleka ludzkiego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczas karmienia piersią było powiązane ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem wydzielana mleka. Nie należy stosować indapamidu podczas karmienia piersią.

Działania niepożądane, które obserwowano w przypadku ramiprylu lub indapamidu w monoterapii, mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi leku. Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane hipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych indapamidu należą: hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dotyczące skóry, u osób ze skłonnością do alergii i reakcji astmatycznych oraz wysypki plamkowo-grudkowe. Ramipryl. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) eozynofilia; (rzadko) zmniejszenie liczby białych krwinek (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; (nieznana) niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zwiększenie stężenia potasu we krwi; (niezbyt często) jadłowstręt, zmniejszenie apetytu; (nieznana) zmniejszenie stężenia sodu we krwi. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność; (rzadko) stan splątania; (nieznana) zaburzenia uwagi. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezja, utrata czucia smaku, zaburzenia smaku; (rzadko) drżenie, zaburzenia równowagi; (nieznana) niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie; (rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zaburzenia słuchu, szumy uszne. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, omdlenia; (niezbyt często) nagłe zaczerwienienie twarzy; (rzadko) zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych; (nieznana) objaw Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność; (niezbyt często) skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, obrzęk błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; (niezbyt często) zapalenie trzustki (przypadki zakończone zgonem zgłaszano sporadycznie podczas stosowania inhibitorów ACE), podwyższenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej; (rzadko) zapalenie języka; (nieznana) aftowe zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej; (rzadko) żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów; (nieznana) ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko zakończone zgonem). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, zwłaszcza plamisto-grudkowa; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy, niedrożność dróg oddechowych w wyniku obrzęku naczynioruchowego może w wyjątkowych przypadkach doprowadzić do zgonu, świąd, nadmierne pocenie; (rzadko) złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokcia od łożyska; (bardzo rzadko) reakcja nadwrażliwości na światło; (nieznana) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, pęcherzykowata lub liszajowata osutka, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni, ból mięśni; (niezbyt często) ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie wcześniej występującego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) przemijająca impotencja, zmniejszenie libido; (nieznana) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból w klatce piersiowej, zmęczenie; (niezbyt często) gorączka; (rzadko) osłabienie. Indapamid. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo rzadko) trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokaliemia; (niezbyt często) hiponatremia; (rzadko) hipochloremia, hipomagnezemia; (bardzo rzadko) hiperkalcemia. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) zawroty głowy, uczucie zmęczenia, bóle głowy, parestezje. Zaburzenia oka: (nieznana) nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką. Zaburzenia serca: (bardzo rzadko) zaburzenia rytmu serca; (nieznana) torsade de pointes (potencjalnie śmiertelne). Zaburzenia naczyniowe: (bardzo rzadko) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) wymioty; (rzadko) nudności, zaparcia, suchość w jamie ustnej; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zaburzenia czynności wątroby; (nieznana) możliwość rozwoju encefalopatii wątrobowej w przebiegu niewydolności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) reakcje nadwrażliwości, wysypka plamisto-grudkowa; (niezbyt często) plamica; (bardzo rzadko) obrzęk naczynioruchowy i/lub pokrzywka, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona; (nieznana) możliwość nasilenia objawów współistniejącego tocznia rumieniowatego układowego. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo rzadko) niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji. Badania diagnostyczne: (nieznana) wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych. Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała wpływ indapamidu zależny od dawki: indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4-6 tyg. leczenia. Po 12 tyg. leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l; indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l) obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4-6 tyg. leczenia. Po 12 tyg. leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i nastolatków, w wieku 2-16 lat, w 2 badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych są podobne jak w przypadku osób dorosłych, częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych jest większa u dzieci: częstoskurcz, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa występują „często” u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz „niezbyt często” w populacji pacjentów dorosłych. Zapalenie spojówek występuje „często” u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz „rzadko” w populacji pacjentów dorosłych. Drżenie i pokrzywka występują „niezbyt często” u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz „rzadko” w populacji pacjentów dorosłych. Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu w przypadku pacjentów pediatrycznych nie rożni się znacząco od profilu bezpieczeństwa obserwowanego wśród osób dorosłych.

Objawy. Dotyczące ramiprylu. Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem tętniczym, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek. Dotyczące indapamidu. Nie stwierdzono toksycznego działania indapamidu w dawce do 40 mg, czyli ok. 16-krotnie większych niż dawka terapeutyczna. Objawy ostrego zatrucia wynikają z zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiponatremia, hipokaliemia). Mogą wystąpić nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, skurcze, zawroty głowy, senność, splątanie, wielomocz, skąpomocz aż do bezmoczu (w wyniku hipowolemii). Leczenie. W przypadku przedawkowania należy jak najszybciej wykonać płukanie żołądka i/lub podać węgiel aktywny, a także przywrócić równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów a1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie hemodializy.

Lek to połączenie ramiprylu, inhibitora ACE, i indapamidu, diuretyku chlorosulfamoilowego. Jego właściwości farmakologiczne wynikają z właściwości każdego ze składników przyjmowanych oddzielnie, oprócz tych wynikających z addytywnego działania synergicznego obu produktów w połączeniu. Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje konwersję angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne - angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy - czynnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II pobudza także uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Przeciętna reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (u tych osób z nadciśnieniem tętniczym zazwyczaj występuje mała aktywność reniny) niż u pacjentów innych ras. Indapamid jest pochodną sulfonamidu z pierścieniem indolowym, farmakologicznie powiązaną z diuretykami tiazydowymi, która działa poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w segmencie rozcieńczenia korowego. Zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu także potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób produkcję moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.

1 kaps. twarda zawiera 5 mg lub 10 mg ramiprylu i 1,25 mg lub 2,5 mg indapamidu.