Dawka 2,5 mg. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 h po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 32-38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 10-14 dni. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Zmniejszenie dawki. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej 2 z następujących cech: wiek ł80 lat, mc. Ł60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ł1,5 mg/dl (133 µmole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, 2x/dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 m-ce) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6 m-cznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg 2x/dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg 2x/dobę. Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg 2x/dobę przez pierwsze 7 dni (maks. dawka dobowa 20 mg), następnie 5 mg 2x/dobę (maks. dawka dobowa 10 mg). Zapobieganie nawrotowej ZŻG i/lub ZP po zakończeniu 6 m-cznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg 2x/dobę (maks. dawka dobowa 5 mg). Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, 2x/dobę. Zmiana leczenia. Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce. Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty wit. K (VKA) na produkt. U pacjentów leczonych antagonistą wit. K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu, gdy wartość INR wyniesie <2. Zmiana leczenia z produktu na VKA. W przypadku zmiany leczenia z produktu na VKA, produkt należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu. Jednoczesne podawanie produktu i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ł2. Pacjenci w podeszłym wieku. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: nie ma konieczności dostosowywania dawki. Niezastawkowe migotanie przedsionków: nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ł1,5 mg/dl (133 µmole/l) w powiązaniu z wiekiem ł80 lat lub mc. Ł60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, mc.) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg 2x/dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z ClCr <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ł1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Masa ciała. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Płeć. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Pacjenci w podeszłym wieku. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF): nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem. Pacjenci poddawani kardiowersji. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. TEE) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu 2x/dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg 2x/dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg 2x/dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg 2x/dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 h przed wykonaniem kardiowersji. U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji, przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI). Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brak danych. Dawka 5 mg. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Zmniejszenie dawki. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej 2 z następujących cech: wiek ł80 lat, mc. Ł60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ł1,5 mg/dl (133 µmole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, 2x/dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 m-ce) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg 2x/dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg 2x/dobę. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, 2x/dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 m-ce) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, 2x/dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6 m-cznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg 2x/dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg 2x/dobę. Leczenie ZŻG i ZP: 10 mg 2x/dobę przez pierwsze 7 dni (maks. dawka dobowa 20 mg), następnie 5 mg 2x/dobę (maks. dawka dobowa 10 mg). Zapobieganie nawrotowej ZŻG i/lub ZP po zakończeniu 6 m-cznego leczenia ZŻG i ZP: 2,5 mg 2x/dobę (maks. dawka dobowa 5 mg). Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, 2x/dobę. Zmiana leczenia. Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce. Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty wit. K (VKA) na produkt. U pacjentów leczonych antagonistą wit. K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu, gdy wartość INR wyniesie <2. Zmiana leczenia z produktu na VKA. W przypadku zmiany leczenia z produktu na VKA, produkt należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu. Jednoczesne podawanie produktu i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ł2. Pacjenci w podeszłym wieku. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF): nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ł1,5 mg/dl (133 µmole/l) w powiązaniu z wiekiem ł80 lat lub mc. Ł60 kg, należy zmniejszyć dawkę wg wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, mc.) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia: w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg 2x/dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z ClCr <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ł1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Masa ciała. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP: nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF): nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Płeć. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem. Pacjenci poddawani kardiowersji. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu 2x/dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg 2x/dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg 2x/dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg 2x/dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 h przed wykonaniem kardiowersji. U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI). Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brak danych.

Produkt należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabl. w całości, można rozkruszyć tabl. produktu sporządzić zaw. w wodzie lub 5% wodnym roztw. glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie. Ewentualnie tabl. produktu można rozkruszyć i sporządzić zaw. w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo- żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maks. 4 h.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego oraz sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest poddawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanej z powodu migotania przedsionków.

Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkt ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu produktu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie produktu. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny. Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie produktu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub NLPZ, w tym ASA. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z produktem. U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i produktu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową. Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami wit. K (ang. VKA)] wynosił 6 m-cy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH (Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy) wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu w tym stanie. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko P2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami wit. K. Produkt należy odstawić co najmniej 48 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Produkt należy odstawić co najmniej 24 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie produktu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę. U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia produktem. Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także produktu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania produktu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 h przed podaniem pierwszej dawki produktu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 h (tj. 2 x T0,5 leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 h od usunięcia cewnika. Doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, produkt nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min). W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ł1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ł80 lat lub mc. Ł60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg 2x/dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z ClCr <15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku. Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z ASA u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Mała mc. (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT >2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ł1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy wykonać badania czynności wątroby. Stosowanie produktu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban 2-krotnie lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Równoczesne stosowanie produktu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia: apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność. Produkt zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz/dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego Cmax apiksabanu. Stosowanie produktu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz/dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg 2x/dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz/dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz/dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz/dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz/dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z lekami SSRI lub SNRI, lub NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maks. stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz/dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz/dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku b-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban.

Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax ok. 8, AUC ok. 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka. Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność.

Dawka 2,5 mg. Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio. Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak. W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg 2x/dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z ASA. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo. Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) świąd; (rzadko) nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) krwotok śródmózgowy. Zaburzenia oka: (rzadko) krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe). Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, krwiak; (niezbyt często) hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa); (nieznana) krwawienie wewnątrzbrzuszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) krwawienie z nosa; (rzadko) krwioplucie; (nieznana) krwawienie w obrębie układu oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności; (niezbyt często) krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawe stolce; (rzadko) krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł; (nieznana) krwawienie z żylaków odbytu, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie zaotrzewnowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) łysienie; (nieznana) wysypka, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) krwawienie w obrębie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (nieznana) krwawienie w miejscu podania leku. Badania diagnostyczne: (nieznana) dodatni wynik badania na krew utajoną. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) wylew podskórny; (niezbyt często) krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyine; (nieznana) krwawienie urazowe. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwotok śródmózgowy. Zaburzenia oka: (często) krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe). Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, krwiak, hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa); (niezbyt często) krwawienie wewnątrzbrzuszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie; (rzadko) krwawienie w obrębie układu oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł (niezbyt często) krwawienie z żylaków odbytu, krwawienie z jamy ustnej, krwawe stolce; (rzadko) krwawienie zaotrzewnowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy; (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, łysienie; (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy; (nieznana) zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) krwawienie w obrębie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) krwawienie w miejscu podania leku. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) dodatni wynik badania na krew utajoną. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) wylew podskórny; (niezbyt często) krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyine, krwawienie urazowe. Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) krwotok śródmózgowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe). Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, krwiak; (niezbyt często) hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa); (nieznana) krwawienie wewnątrzbrzuszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie; (rzadko) krwawienie w obrębie układu oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł; (niezbyt często) krwawienie z żylaków odbytu, krwawe stolce; (nieznana) krwawienie zaotrzewnowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AlAT; (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) łysienie; (nieznana) rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) krwawienie w obrębie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) krwawienie w miejscu podania leku. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) dodatni wynik badania na krew utajoną. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) wylew podskórny; (niezbyt często) krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyine, krwawienie urazowe. Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (np. udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). Zastosowaniu produktu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia. Dawka 5 mg. Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio. Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z ASA. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunołogicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwotok śródmózgowy. Zaburzenia oka: (często) krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe). Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, krwiak, hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa); (niezbyt często) krwawienie wewnątrzbrzuszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie; (rzadko) krwawienie w obrębie układu oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł; (niezbyt często) krwawienie z żylaków odbytu, krwawienie z jamy ustnej, krwawe stolce; (rzadko) krwawienie zaotrzewnowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy; (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, łysienie; (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy; (nieznana) zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) krwawienie do mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) krwawienie w miejscu podania leku. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) dodatni wynik badania na krew utajoną. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) wylew podskórny; (niezbyt często) krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne, krwawienie urazowe. Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunołogicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) krwotok śródmózgowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe). Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie, krwiak; (niezbyt często) hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa); (nieznana) krwawienie wewnątrzbrzuszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie; (rzadko) krwawienie w obrębie układu oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł; (niezbyt często) krwawienie z żylaków odbytu, krwawe stolce; (nieznana) krwawienie zaotrzewnowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) łysienie; (nieznana) rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) krwawienie do mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) krwawienie w miejscu podania leku. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) dodatni wynik badania na krew utajoną. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) wylew podskórny; (niezbyt często) krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne, krwawienie urazowe. Zastosowaniu produktu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia.

Nie istnieje antidotum dla produktu. Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa. W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg/dobę przez 3-7 dni (25 mg 2x/dobę przez 7 dni lub 50 mg raz/dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych. U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 h po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni T0,5 apiksabanu zmniejszył się z 13,4 h po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 h oraz 4,9 h, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 h po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa. Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia inf., a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 h od rozpoczęcia 30-minutowej inf. PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.

1 tabl. powl. zawiera 2,5 mg lub 5 mg apiksabanu.