Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych. Zalecana dawka to 20 mg raz/dobę, co jest również zalecaną dawką maks. Leczenie produktem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz/dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych. Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg 2x/dobę przez pierwsze 3 tyg., a następnie 20 mg raz/dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 m-ce) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 m-cy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz/dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz/dobę, należy rozważyć stosowanie produktu w dawce 20 mg raz/dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia. Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP. Dzień 1.-21.: 15 mg 2x/dobę. Łączna dawka dobowa: 30 mg; Dzień 22. i następne: 20 mg raz/dobę. Łączna dawka dobowa: 20 mg. Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP. Po zakończeniu co najmniej 6 m-cy leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz/dobę lub 20 mg raz/dobę. Łączna dawka dobowa: 10 mg lub 20 mg. Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21. dniu, dostępne jest opakowanie produktu leczniczego rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tyg. leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg 2x/dobę (dzień 1.-21.) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu/dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie 2 tabl. 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg 2x/dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem raz/dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz/dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Leczenie produktem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie mc. Mc. 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz/dobę. Jest to maks. dawka dobowa. Mc. 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz/dobę. Jest to maks. dawka dobowa. Pacjenci o mc. poniżej 30 kg, patrz ChPl innych postaci farmaceutycznych rywaroksabanu, jak granulat do sporządzania zaw. doust. Należy monitorować mc. dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę mc. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 m-ce. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maks. do 12 m-cy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 m-cach leczenia. Po 3 m-cach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki, należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA) na produkt leczniczy. Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ł3,0. Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie rywaroksabanem, gdy INR wynosi Ł2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt leczniczy wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu produktu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu i z tego powodu nie należy go stosować. Zmiana leczenia z produktu leczniczego na antagonistów witaminy K (VKA). Istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem VIXARGIO na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłość odpowiedniej antykoagulacji. Należy zauważyć, że produkt może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ł2,0. Przez pierwsze 2 dni okresu zmiany należy stosować VKA w standardowej dawce początkowej, a następnie dawkowanie VKA powinno zależeć od wyników badania INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 h po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu. Po przerwaniu stosowania produktu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 h po ostatniej dawce. Dzieci i młodzież. Dzieci zmieniające leczenie z produktu na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu przez 48 h po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu i VKA, aż INR będzie ł2,0. Po przerwaniu stosowania produktu wiarygodne badania INR można wykonać 24 h po ostatniej dawce. Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy. U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu 0-2 h przed planowanym następnym podaniem leku pozajelitowego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągłego podawania leku pozajelitowego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu leczniczego na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe. Przerwać stosowanie produktu i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w momencie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu. Zaburzenia czynności nerek. Dorośli. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując produkt w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ClCr <15 ml/min. U pacjentów z umiarkowanym (ClCr 30-49 ml/min) lub ciężkim (ClCr 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz/dobę; do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg 2x/dobę przez pierwsze 3 tyg. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz/dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz/dobę do 15 mg raz/dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym. Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz/dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (ClCr 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki. Dzieci i młodzież. Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-80 ml/min/1,73 m2): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży. Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m2): produkt nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych. Zaburzenia czynności wątroby. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Mc. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych. Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie mc. Płeć. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Pacjenci poddawani kardiowersji. Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji, na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem należy rozpocząć przynajmniej 4 h przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe. U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI) z założeniem stentu. Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg produktu raz/dobę [lub 10 mg produktu raz/dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 30-49 ml/min)] w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maks. 12 m-cy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ.

Dorośli. Tabl. należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem. Rozgniatanie tabl. Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabl., tabl. można bezpośrednio przed zastosowaniem rozgnieść i podać doustnie po wymieszaniu z wodą lub przecierem jabłkowym. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabl. powl. należy natychmiast przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabl. można również podawać przez zgłębnik żołądkowy. Dzieci i młodzież o mc. 30-50 kg. Produkt leczniczy jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabl. popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem. Tabl. należy przyjmować w odstępie około 24 h. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabl. nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabl. Rozgniatanie tabl. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabl., należy stosować inne prostaci farmaceutyczne, takie jak granulat do sporządzania zaw. doustnej. Jeśli zaw. doustna nie jest natychmiast dostępna, w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można ją uzyskać poprzez rozgniecenie tabl. 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed podaniem doustnym. Rozgniecioną tabl. można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Nieprawidłowości lub stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic. Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Ciąża i karmienie piersią.

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu, jeśli wystąpi poważny krwotok. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem jako uzupełnienie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, jeśli uzna się to za stosowne, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną, np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny. Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność, stosując preparat u pacjentów z ClCr 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z ClCr <15 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m2), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie o działaniu ogólnym silnymi inhibitorami, zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego. Tak jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi; niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi; innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku); retinopatią naczyniową; rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że produkt zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem nie jest zalecane u tych pacjentów. Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko b2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami wit. K. Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie. Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie OUN u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg w takich sytuacjach. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego. Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność T0,5, czyli co najmniej 18 h u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 h u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 h po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 h przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania produktu leczniczego nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy. Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu, 15 mg co najmniej 24 h przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu leczniczego należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza. Pacjenci w podeszłym wieku: wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku. Poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, włączając zespół Stevens-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tyg. leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakikolwiek inny objaw nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Preparat zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Preparat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (niezbyt często) i zawroty głowy (często). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz/dobę) lub rytonawirem (600 mg 2x/dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniej wartości stężenia maks. Cmax rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P. Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Na przykład klarytromycyna (500 mg 2x/dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia jego Cmax. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3x/dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC oraz Cmax rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg 3x/dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz/dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniej wartosci Cmax rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg ASA nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie NLPZ (w tym ASA) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia. Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i Heptest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 h po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ na badanie to rywaroksaban ma minimalny wpływ w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniej wartości AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 [np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu produkt jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu. Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu.

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III. Rywaroksaban podawano łącznie 69608 dorosłym pacjentom w 19 badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w 2 badaniach fazy II i 2 badaniach fazy III. Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maks. czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III. Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego: 6097 pacjentów; dawka dobowa: 10 mg; maks. czas trwania leczenia: 39 dni. Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych: 3997 pacjentów; dawka dobowa: 10 mg; maks. czas trwania leczenia: 39 dni. Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP: 6790 pacjentów; dawka dobowa: dzień 1.–21.: 30 mg, dzień 22 i następne: 20 mg, po co najmniej 6 m-cach: 10 mg lub 20 mg; maks. czas trwania leczenia: 21 m-cy. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego: 329 pacjentów; dawka dobowa: dawka dostosowana do mc. w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowanej u dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz/dobę z powodu ZŻG; maks.czas trwania leczenia: 12 m-cy. Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową: 7750 pacjentów; dawka dobowa: 20 mg; maks. czas trwania leczenia: 41 m-cy. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po OZW: 10255 pacjentów; dawka dobowa: odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z ASA lub ASA z klopidogrelem lub tyklopidyną; maks. czas trwania leczenia: 31 m-cy. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD: 18244 pacjentów; dawka dobowa: 5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg w monoterapii; maks. czas trwania leczenia: 47 m-cy. 3256 pacjentów; dawka dobowa: 5 mg w skojarzeniu z ASA; maks. czas trwania leczenia: 42 m-ce, szczegóły patrz ChPL. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia. Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Odsetek krwawień i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksabanw zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III. Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego: dowolne krwawienie: 6,8% pacjentów; anemia: 5,9% pacjentów. Profilaktyka ŻChZZu pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych: dowolne krwawienie: 12,6% pacjentów; anemia: 2,1% pacjentów. Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów: dowolne krwawienie: 23% pacjentów; anemia: 1,6% pacjentów. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego: dowolne krwawienie: 39,5% pacjentów; anemia: 4,6% pacjentów. Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową: dowolne krwawienie: 28 na 100 pacjentolat; anemia: 2,5 na 100 pacjentolat. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW): dowolne krwawienie: 22 na 100 pacjentolat; anemia: 1,4 na 100 pacjentolat. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD: dowolne krwawienie: 6,7 na 100 pacjentolat; anemia: 0,15 na 100 pacjentolat; dowolne krwawienie: 8,38 na 100 pacjentolat; anemia: 0,74 na 100 pacjentolat, szczegóły patrz ChPL. Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu do obrotu i w 2 badaniach fazy II i dwóch fazy III z udziałem dzieci i młodzieży. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego); (niezbyt często) nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi), trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny; (bardzo rzadko) reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy; (niezbyt często) krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie. Zaburzenia oka: (często) krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy). Zaburzenia serca: (niezbyt często) tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, krwiak. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa, krwioplucie; (bardzo rzadko) eozynofilowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty; (niezbyt często) suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zaburzenia aktywności aminotransferaz; (niezbyt często) zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności GGT; (rzadko) żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny; (niezbyt często) pokrzywka; (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból kończyny; (niezbyt często) wylew krwi do stawu; (rzadko) krwawienie domięśniowe; (nieznana) zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi); (nieznana) niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia); (niezbyt często) złe samopoczucie (w tym niemoc); (rzadko) obrzęk miejscowy. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie LDHA, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z rany; (rzadko) tętniak rzekomy, szczegóły patrz ChPL. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie preparatu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, jeśli uzna się to za stosowne, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę. Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i/lub być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla produktu zgłaszano stwierdzone wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%). Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego.

U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz ChPL dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, stosownie do sytuacji klinicznej. T0,5 rywaroksabanu wynosi około 5-13 h u dorosłych. T0,5 u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy. Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat czerwonych krwinek lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u dorosłych i dzieci przyjmujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi.

1 tabl. powl. zawiera 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu.